●第1章 早期藥物開發：將候選化合物推向臨床 1
第一部分 原料藥
第2章 原料藥早期工藝開發概述 9
2.1 引言 9
2.2 API工藝開發概述 9
2.3 從藥物發現到工藝開發的過渡 11
2.4 工藝開發的組織架構 13
2.5 工藝研發設備 19
2.6 總結 22
第3章 藥物發現向藥物開發的過渡 25
3.1 引言 25
3.2 1980年以前藥物發現向藥物開發的過渡 25
3.3 20世紀80年代藥物發現向藥物開發的過渡 27
3.4 20世紀90年代藥物發現向藥物開發的過渡 27
3.5 目前在BMS的實踐 33
3.6 在小型生物技術公司中的應用 36
3.7 在CRO中的應用 37
3.8 總結 38
第4章 原料藥成本：從藥物發現到早期開發 41
4.1 引言 41
4.2 研究階段 41
4.3 合成路線轉化和擴展的策略 43
4.4 原料因素 44
4.5 包括制備色譜法在內的替代路線和技術的持續評估 44
4.6 初始產品成本預測 46
4.7 產品成本與集中生產時間周期 47
4.8 合成路線的轉化和放大：策略選擇 47
4.9 準備產品成本估算 48
4.10 附加花費 54
4.11 長期考慮 57
4.12 總結 58
第5章 工藝開發新技術 61
5.1 引言 61
5.2 合成生物化學 63
5.3 化學催化 74
5.4 連續化學 84
5.5 總結 91
第6章 有關沃替西汀和早期藥物研發層面的思考 100
6.1 引言 100
6.2 沃替西汀的合成 101
6.3 沃替西汀的代謝產物 108
6.4 總結 113
第7章 HCV化療藥物4′-疊氮基-2′β-甲基-2′-脫氧胞嘧啶及其前藥的合成工藝開發 117
7.1 引言 117
7.2 （2′R）-2′-脫氧-2′-C-甲基尿苷（10）的新合成路線 121
7.3 脫水和碘疊氮化反應步驟 125
7.4 C-4′位官能化 125
7.5 API的合成 128
7.6 固態選擇 129
7.7 工藝安全 130
7.8 雜質研究策略 131
7.9 總結 133
第二部分 藥物產品
第8章 溶解性與滲透性及其相互作用 139
8.1 引言 139
8.2 溶解度 142
8.3 滲透性 146
8.4 溶解度-滲透性相互作用 151
8.5 總結 153
第9章 原料藥的固態性質 164
9.1 引言 164
9.2 非晶態和晶態：基本概念 165
9.3 原料藥的物理性質 173
9.4 總結 178
第10章 鹽和共晶的篩選 184
10.1 引言 184
10.2 篩選 185
10.3 鹽/共晶的選擇 195
10.4 放大 198
10.5 制劑注意事項 200
10.6 法規方面 205
10.7 案例研究 206
10.8 總結 207
第11章 降低粒徑：從微米級到納米級 217
11.1 粒徑的戰略計劃和風險管控 217
11.2 粒徑降低技術 218
11.3 粒徑分析 221
11.4 生物利用度和期望的粒徑 230
11.5 早期藥物開發中基於降低粒徑的制劑方法 233
11.6 上市藥物制成納米級晶體顆粒的優勢 235
11.7 納米級晶體顆粒的展望 237
11.8 總結 239
第12章 早期藥物開發——從候選藥物到臨床試驗 244
12.1 臨床前制劑的選擇 244
12.2 首次人體試驗的制劑選擇 250
12.3 總結 261
第13章 臨床前研究藥物納米混懸劑制備實用指南及體內案例研究 266
13.1 引言 266
13.2 根據化合物性質和研究類型選擇合適的制劑類型 268
13.3 微米混懸劑 270
13.4 納米混懸劑 271
13.5 制備方法 273
13.6 確定體內劑量和給藥途徑之前的其他表征和考慮因素 279
13.7 案例研究 281
13.8 總結 286
第三部分 藥代動力學與藥效學
第14章 藥代動力學和藥效學的推理整合及其在藥物發現中的重要性 293
14.1 引言 293
14.2 對靶點生物學的認識 295
14.3 濃度-響應關繫和時間延遲 298
14.4 濃度和響應之間的實時差異 304
14.5 轉化背景和選項 308
14.6 跨學科交流 310
14.7 總結 314
第15章 人體藥代動力學和藥效學的預測 317
15.1 引言 317
15.2 人體藥代動力學預測 318
15.3 人體PK/PD預測 331
15.4 劑量預測 336
15.5 PK和PK/PD預測中不確定性的預估與傳輸 338
15.6 未來展望 338
第16章 小分子靶向抗癌藥物的轉化建模和仿真：酪氨酸激酶多重抑制劑克唑替尼和勞拉替尼的案例研究 344
16.1 引言 344
16.2 腫瘤學的轉化藥理學 345
16.3 定量M&S方法 346
16.4 案例研究：克唑替尼 351
16.5 案例研究：勞拉替尼 359
16.6 總結 365
第17章 定量和轉化建模在藥物發現和早期開發決策中的應用 373
17.1 引言 373
17.2 神經科學：預測新靶點的臨床有效暴露量和劑量方案 376
17.3 糖尿病：利用平臺方法在臨床先導化合物和候補化合物之間進行雙向轉化和知識整合 379
17.4 抗菌藥：半機械轉化PK/PD模型用於指導藥物聯用臨床試驗中的很好劑量選擇 384
17.5 抗炎：根據與競爭對手候選藥物的潛在差異性對比盡早制定決策 389
17.6 總結 390
第四部分 毒理學
第18章 臨床前毒理學評價 399
18.1 概述 399
18.2 結論 413
第19章 非臨床安全藥理學 421
19.1 引言 421
19.2 歷史背景 422
19.3 監管框架 422
19.4 在藥物發現和候選藥物選擇中的作用 423
19.5 首次人體研究的準備 425
19.6 從非臨床安全藥理學到臨床的轉化 432
19.7 未來方向和當前討論 433
19.8 總結 434
第20章 計算預測毒理學 438
20.1 引言 438
20.2 預測毒理學 439
20.3 預測建模 440
20.4 行業觀點 445
20.5 監管觀點 452
20.6 總結 454
第21章 先導優化中的基因毒性風險應對：PDE10A抑制劑案例研究 461
21.1 引言 461
21.2 先導化合物優化項目：尋找PDE10A抑制劑 462
21.3 基於轉錄分析的多重藥理作用捕獲 463
21.4 基於高內涵成像的獨立確認 464
21.5 基於體外微核試驗的轉錄特征驗證 468
21.6 數據的整合 469
21.7 潛在的構效關繫假說 470
21.8 總結 471
第22章 藥物臨床前開發的安全性和DMPK特性的綜合優化：S1P1激動劑的研發歷程 478
22.1 S1P1激動劑先導化合物的優化方案簡介 478
22.2 盡早關注臨床前安全性 480
22.3 大鼠芳香烴受體激活情況的觀察 482
22.4 非囓齒動物中的CYP 1A自身誘導 483
22.5 芳香烴受體的生物學特性及其功能簡介 484
22.6 AhR結合和CYP1A誘導在藥物研發中的注意事項 486
22.7 數據反饋：先導化合物優化中的戰略調整 487
22.8 反復實驗確定候選藥物分子 492
22.9 人體AhR激動劑試驗 494
22.10 通過S1P受體選擇性將心血管風險降至大力度優惠 495
22.11 劑量定位是先導化合物優化的重點 496
22.12 多個候選藥物的開發 497
22.13 總結 497
第23章 從TRAIL到ONC201：癌癥選擇性相關通路靶向藥物開發中安全性獲益的案例研究 502
23.1 引言：毒性是臨床試驗失敗的原因之一 502
23.2 在研究伊始即解決安全性問題：針對腫瘤特異性通路 502
23.3 優選限度提高療效並降低毒性 505
23.4 利用臨床前動物研究預測臨床表現 507
23.5 將體內、體外研究經驗應用於臨床試驗 509
23.6 總結 509
第五部分 知識產權
第24章 早期藥物開發相關的專利法 519
24.1 引言 519
24.2 專利保護概述 519
24.3 專利保護的要求 521
24.4 專利侵權 524
24.5 藥物研發概況 525
24.6 延長藥品的生命周期 526
24.7 總結 532
第25章 專利保護策略 534
25.1 專利保護的效益 534
25.2 可專利性的要求 535
25.3 專利組合的重要性 537
25.4 專利組合的規劃 539
25.5 專利申請的時間安排 543
25.6 專利申請的開展 545
25.7 通過其他申請擴大專利的覆蓋範圍 547
25.8 授權專利的修改 549
25.9 總結 551
第26章 知識產權：從仿制藥和創新藥的角度審視專利前景 552
26.1 引言 552
26.2 保護品牌藥物的市場獨占權 552
26.3 專利懸崖 555
26.4 專利挑戰（第Ⅳ段）問題 557
26.5 禁令 558
26.6 仿制藥公司的目標 561
26.7 創新藥公司采用的策略 562
26.8 仿制藥公司的策略 568
26.9 總結 571
第27章 藥物合作開發中的專利注意事項 573
27.1 引言 573
27.2 什麼是知識產權 574
27.3 合作研究開展之前 576
27.4 合作研究結束後的相關問題及專利問題 589
27.5 合作關繫終止（倒閉或關繫破裂）591
27.6 總結 592
