出版社：譯林出版社

ISBN：9787544776905

商品編碼：68988054726

出版時間：1900-01-01

審圖號：9787544776905

代碼：98

作者：梁貴柏

不期而終的荷爾蒙研究
現代分子生物醫學的創立，使我們在近幾十年裡對許多疾病的認識有了長足的進步，比如人體膽固醇的調控，包括膽固醇的生物合成和轉移，攝入膽固醇的吸收和代謝，以及膽固醇與心髒病之間的聯繫，等等。基於這些基礎研究的結果，以羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG—CoA reductase）為藥靶，默沙東等幾大制藥公司先後研發出了歷SS銷售量Z大的“他汀”（Statin）類藥物，如舒降之，大大降低了冠心病患者心梗的風險。可是，在很多情況下，在早期研究中被看好的分子藥靶要麼不能被驗證，要麼與毒性相關，甚至可能因為沒有合適的市場，而得不到進一步研發。
早在20世紀60年代中期，默沙東實驗室的科研人員J開始了對男性荷爾蒙的研究，希望能找到治療青春期粉刺的新藥。青春期是性荷爾蒙活動的旺盛期，隨之出現的青春期粉刺多半與男性荷爾蒙的活動有關繫。D時主要有兩個已知的甾體類雄性激素（Steroid hormones）：睪丸酮（Testosterone）和作用更強的二氫睪丸酮（Dihydrotestosterone，DHT），默沙東的研究團隊認為，如果抑制將睪丸酮轉化為二氫睪丸酮的5—α還原酶，應該可以降低體內男性荷爾蒙的活動，也許可以抑制粉刺的生長。
基於這樣一個假設，默沙東實驗室組成了多學科的項目團隊，一方面深入研究青春期粉刺與男性荷爾蒙活動的關繫，試圖從機理上驗證該項目的可行性，另一方面積J尋找高活性、高選擇性的5—α還原酶的抑制劑。經過多年的努力，他們合成了相D數目的新型抑制劑，同時也建立了一整套生物測試方法，用於篩選和評估這些新型的抑制劑。更重要的是，他們還積累了大量的有關二氫睪丸酮和5—α還原酶的數據和知識。制藥項目的進展，說到底J是有關該疾病與分子靶標的知識積累。隨著知識的不斷積累，項目團隊纔有可能設計出理想的化合物。
但是，隨著項目的進展，公司意識到，給青少年使用甾體類激素藥物是難以被社會接受的，即使研發成功，市場營銷的困難也將會很大，所以在20世紀70年代初期終止了5—α還原酶抑制劑的研究項目。

多米尼加的古怪病例
幾乎J在同時，遠在千裡之外的加勒比海島國多米尼加發生了一件聽上去毫不相干的事情。一個來自偏遠部落的小女孩因病被送進醫院做腹腔手術，結果醫生發現“她”實際是個男孩！誰也沒想到，若干年之後，這個意外發現給5—α還原酶抑制劑的研究項目帶來了轉機，並Z終促成了不止一種，而是兩種新藥的發現。
康奈爾大學醫學院和西南醫學中心的科學家們1先注意到了這個不尋常的病例，他們深入叢林，對那個偏遠部落的人群進行了幾年的跟蹤研究，發現該地區的許多男性都有類似的經歷。他們出生時外生殖器呈雌性，所以被D成女孩來撫養。但到了發育期間，他們的雄性特征開始顯現，並長出男性外生殖器，成為男人。1974年，康奈爾大學醫學院教授朱麗安·英珀拉托—麥金利在一個討論新生兒生理缺陷的學術會議上1次公布了他們的研究結果。
他們發現，這些所謂的“假雙性兒童”（Pseudohermaphrodites）其實都是男孩，隻是在出生時，他們的性腺（Gonads）尚未長成，所以外生殖器呈雌性，被誤認為是女孩。青春期時，他們的性腺開始發育，大多能長出男性生殖器，成為正常男人。這些在發育期“變性”的男人進入老年以後不會脫發變成禿頭（男性型脫發［Male pattern baldness，簡稱MPB］），他們的前列腺相對都很小，而且老年時也不會增生。
這是一個長期生活在叢林深處的部落，與外界的接觸很有限，所以他們的遺傳基因也與外界相對隔絕。假雙性兒童的現像，很有可能是某種遺傳共性的表像。果不其然，進一步的遺傳學研究結果顯示，這些特殊的多米尼加部落男性體內二氫睪丸酮的含量大大低於正常男性的水平，因為這些部落的大多數男性有一個共同的遺傳缺陷： 他們都缺少將睪丸酮轉化為二氫睪丸酮的5—α還原酶。

掠過天際的黑天鵝
藥物研發與所有科學研究一樣，是在探索未知的SJ。
但是“未知”可以被分成兩類： 一類是“已知的未知”（KDwn unkDwn），另一類是“未知的未知”（UnkDwn unkDwn）。這話聽起來有點繞，下面我舉個簡單的例子，你J明白了。
某地的一個山洞裡發現了煤炭，於是有人J組織了一支勘探隊到附近別的山洞裡也去找煤炭。是不是能找到煤炭？沒有人知道，這J是已知的未知。但是他們找來找去，沒有找到煤炭，卻在另一個山洞裡意外地發現了一處古代的墓葬，有大量的陪葬品。山洞裡的古代墓葬在被發現之前J是未知的未知，所以不會有人專門去找。現在有人發現了，那J會有更多的探險隊去尋寶，這時的古代墓葬J不再是未知的未知了。在這個例子裡，如果把煤炭和古代墓葬換過來，先發現的是古代墓葬，在尋找更多古代墓葬的過程中意外發現了煤炭，那麼古代墓葬J是已知的未知，而煤炭則成了未知的未知，J看你的初始條件是什麼。
已知的未知有很多，嚴格來講，每一個科學家的工作都是在試圖發現某一個或幾個已知的未知。所有立項的新藥研發也是一樣，都是在尋找已知的未知，也J是說，我們知道要找什麼，有靶點，有目標，不管Z後找到找不到，都屬於已知的未知，這裡包括研發過程中可能出現的多種事件，比如心律紊亂、肝髒代謝酶受阻、腎功能受損等，盡管這些結果都無法預見。因為我們事先知道這些情況有存在的可能性，並且一定會刻意去篩查，如果它們一旦發生了，項目團隊也都有應對的策略，所以它們都屬於已知的未知，隻是出現的幾率有大有小而已。
那麼未知的未知有多少呢？回答是“不知道”。如果知道了J不再是未知的未知，而是已知的未知了。ZM作家納西姆·塔力布在他的暢銷書《黑天鵝》裡把這種未知的未知比作“黑天鵝”，使它變成了一個時髦的術語。
在18世紀歐洲人發現澳洲大陸之前，他們見過的所有天鵝都是白色的，所以在D時歐洲人的眼中，天鵝J隻能是白色的。直到歐洲人發現澳洲，在D一次看到D地的黑天鵝之後纔認識到，“所有天鵝都是白色的”這個一般性結論是錯誤的。僅僅一隻黑天鵝的出現，J顛覆了前人從無數次對白天鵝的觀察中所歸納出的一般性結論，引起了人們對認知的反思—以往認為對的不等於以後總是對的。
這些黑天鵝是不可預見的，它們一旦掠過天際，便會影響巨大。

慧眼識珠的有準備之人
在不斷探索未知的科學領域裡，遭遇黑天鵝其實並不是太難，難的是認識黑天鵝。牛頓是D一個被樹上掉下來的果實砸到腦袋的人嗎？從概率上講幾乎不可能是，但在牛頓之前，沒有人認識到這是一隻“黑天鵝”，它揭示了一個很重要、但在D時不為人知的存在。正在研究運動學的牛頓提出了“蘋果為什麼不往天上升，而是往地上掉”這一關鍵問題，認為有一種未知的“力”在起作用，於是我們有了劃時代的萬有引力定律。弗萊明爵士是D一個注意到青霉菌落的周圍有個亮環的人嗎？從記載來看也不一定是，但在弗萊明之前，沒有人認識到這也是一隻“黑天鵝”，它也揭示了一個很重要、但在D時不為人知的存在。正在研究細菌學的弗萊明意識到了這些亮環應該是無菌的區域—“這些青霉菌落裡一定有些什麼奇妙的東西”，並且花了大量時間去尋找到這個“奇妙的東西”，於是我們有了突破性的抗菌新藥—青霉素。
1948年，美國佐治亞醫學院藥理學家雷蒙德·P.安奎斯特（Raymond P. Ahlquist）提出了一個大膽的假設，但沒想到成文投稿之後卻被一家ZM的科學雜志拒絕了，他不得不通過熟人“走後門”纔在《美國生理學》雜志上發表。他在該文中指出： 如果有兩種不同的腎上腺素受體（α—受體和β—受體）存在，那麼腎上腺素與去腎上腺素之間相互矛盾的生物效應J很容易解釋了，因為它們調控不同的生物回路。安奎斯特的這個觀點在D時實在是太顛覆了，J好像是在說“天邊飛過的那隻黑鳥也許是一隻天鵝”。那些看慣了“白天鵝”的同行們D然都認為他看花了眼，所以發表之後也沒人關注，以至於整整十年之後纔有識貨的學者站出來說： 我認為那真的J是一隻黑天鵝，值得我們去找一找。他J是英國ZM藥理學家詹姆斯·W.布萊克（James W. Black）爵士。
為了找到這隻黑天鵝，布萊克辭去教授職位，加入英國ICI制藥公司，並成功地說服了公司領導，率隊立項研發選擇性的腎上腺素β—受體拮抗劑，這在D時還不存在。這時的“黑天鵝”其實已經不黑了，因為有了安奎斯特的大膽假設，它經歷了從未知的未知到已知的未知的關鍵性轉變。十年求索，幾度沉浮，布萊克領導的研發團隊終於找到了那隻Z先被安奎斯特根據一鱗半爪的實驗數據推測出來的“黑天鵝”，成功地研發出了一類創新藥物β—受體阻斷劑（β—Blocker）。
這一巨大成功不但使蛋白質受體亞型成為學術界普遍接受的事實，而且布萊克本人也修成正果，榮獲1988年諾貝爾生理學或醫學獎。安奎斯特呢？好在還是有人想到了他。1976年，他與布萊克共享了拉斯克臨床醫學獎。
歷史經驗告訴我們，在我們頭1；CY=CY的天空上不斷飛過的各種東西裡邊，時不時J會有無人知曉的、真正的“黑天鵝”。其中有一些招搖過市，能立刻引起轟動，但還有很多悄然掠過，隻給我們留下短暫的一瞥。
康奈爾大學和西南醫學中心對加勒比海島部落民“假雙性人”的遺傳學研究結果是公開發表的科學論文，每個新藥研發人員都看得到，好比一隻“黑天鵝”從鬧市的上空飛過。但是，在這個“鬧市”（新藥研發圈）裡看熱鬧的人群中，有這麼兩位識貨的行家： 一位是D時默沙東的1席科學家瓦傑洛斯博士，另一位是曾經領導默沙東5—α還原酶抑制劑項目的科學家格倫·亞斯（Glen Arth）博士。他們倆手裡拿著剛打印出來的同一篇文獻，衝出辦公室，相遇在樓道裡……