●譯者的話
原著序
原著前言
A 部分吸收、分布、代謝、排洩、概述及前沿論題
1 監管條件下的藥物處置研究及包含代謝產物安全性評價（MIST）的新藥注冊申報（NDA） 3
1.1 引言 3
1.2 非臨床概述 5
1.3 PK 5
1.4 吸收 5
1.5 分布 6
1.5.1 血漿蛋白結合 6
1.5.2 組織分布 7
1.5.3 乳汁和胎盤分布研究 8
1.6 代謝 8
1.6.1 體外代謝研究 9
1.6.2 藥物藥物相互作用研究 10
1.6.3 體內代謝研究 12
1.7 排洩 14
1.8 代謝信息對藥品說明書的影響 14
1.9 總結 14
2 探尋ADME很好性質用於臨床候選藥物和新藥臨床研究申請（IND）數據包 16
2.1 簡介 16
2.2 NCE和臨床研究申請（IND）數據包 17
2.3 ADME性質優化 18
2.3.1 吸收 20
2.3.2 代謝 22
2.3.3 PK 24
2.4 中樞神經繫統藥物的ADME優化 26
2.5 總結 27
3 藥物轉運體在藥物相互作用和藥物處置中的作用 29
3.1 引言 29
3.2 ABC轉運體 31
3.2.1 Pgp（MDR1，ABCB1） 31
3.2.2 乳腺癌耐藥蛋白BCRP（ABCG2） 32
3.2.3 多藥耐藥相關蛋白2 MRP2（ABCC2） 33
3.3 SLC轉運體 35
3.3.1 OCT1（SLC22A1）和OCT2（SLC22A2） 35
3.3.2 MATE1（SLC47A1）和MATE2K（SLC47A 2） 37
3.3.3 OAT1（SLC22A6）和OAT3（SLC22A8） 38
3.3.4 OATP1B1（SLCO1B ，SLC21A6），OATP1B3（SLCO1B3，SLC21A8）和OATP2B1（SLCO2B1，SLC21A9） 40
3.4 用於藥物開發的體外試驗 43
3.4.1 評估候選藥物抑制作用時的注意事項 43
3.4.2 評估候選藥物作為底物時的注意事項 43
3.4.3 實驗體繫 44
3.5 總結和展望 51
4 藥物代謝產物的藥理和毒理活性 53
4.1 前言 53
4.2 潛在活性代謝產物評估 54
4.2.1 藥物發現階段活性代謝物的檢測 56
4.2.2 代謝物混合物的生物活性評價方法 57
4.2.3 代謝產物生成的方法 57
4.3 代謝產物潛在毒性的評估 58
4.3.1 研究反應性代謝產物生成的方法 60
4.3.2 反應性代謝產物研究：體外 60
4.3.3 反應性代謝產物研究：體內 60
4.3.4 反應性代謝產物的數據解讀 61
4.3.5 代謝產物對脫靶毒性的貢獻 61
4.4 藥物代謝產物的安全性測試 62
4.5 總結 63
5 在藥物研發中改善生物藥的藥學特性：獨特的挑戰和解決方案 64
5.1 介紹 64
5.2 藥代動力學 65
5.3 代謝與處置 68
5.4 免疫原性 70
5.5 毒性及其臨床前評估 72
5.6 可比性 73
5.7 結語 74
6 臨床劑量預測：應用藥代動力學/藥效學建模和仿真的方法 75
6.1 介紹 75
6.2 藥代動力學和藥效學中生物標志物的應用 77
6.2.1 藥代動力學 77
6.2.2 藥效學 77
6.2.3 生物標志物 78
6.3 基於模型的臨床藥物開發 80
6.3.1 建模 80
6.3.2 仿真 81
6.3.3 群體建模 82
6.3.4 定量藥理學 82
6.4 首次人體試驗劑量 83
6.4.1 作為開發工具的藥物分類繫統 83
6.4.2 種屬間異速放大 85
6.4.3 動物種屬、血漿蛋白結合和體內體外相關性 86
6.5 實例 87
6.5.1 首次人體試驗劑量 87
6.5.2 兒科用藥劑量 88
6.6 討論和結語 90
7 藥物基因組學和個體化用藥 92
7.1 背景 92
7.2 藥物治療的個體差異 92
7.3 我們都是人類變異體 93
7.4 在藥物治療中個體差異的根源 94
7.5 藥物靶點的基因多態性 95
7.6 細胞色素P450酶的遺傳多態性 96
7.7 其他藥物代謝酶的遺傳多態性 98
7.8 轉運體的遺傳多態性 100
7.9 藥物基因組學和藥物安全性 100
7.10 華法林的藥物基因組學：個體化用藥舉例 102
7.11 個體化藥物治療能夠實現嗎?104
7.12 結論 104
8 藥物代謝與藥代動力學在中國藥物發現與開發中的應用綜述 106
8.1 引言 106
8.2 新藥研發中的PK-PD轉化研究 106
8.3 藥物發現與早期開發中的吸收、分布、代謝、排洩和毒性（ADME/T）研究 107
8.4 新藥研發中的藥物轉運體 109
8.5 為新藥研發服務的DMPK研究 110
8.5.1 中國藥代動力學研究技術指導原則 110
8.5.2 新分子實體（NME）藥物研究 112
8.5.3 藥代動力學計算程序 115
8.6 生物技術產品的藥代動力學研究 116
8.7 中藥的藥代動力學研究 117
8.7.1 中藥藥代動力學研究中的挑戰 117
8.7.2 藥動學標志物的新概念 119
8.7.3 中草藥制劑非靶標成分的鋻定 121
8.8 納米材料的藥代動力學和生物利用度 122
8.8.1 納米藥物的研發 122
8.8.2 工程納米材料的生物藥劑學和治療潛力 123
8.8.3 生物分布和生物降解 123
8.8.4 多柔比星聚乙二醇磷脂酰乙醇胺（PEG-PE）納米顆粒 124
8.8.5 膠束包封的前列地爾（M-Alp）124
8.8.6 紫杉醇磁性脂質體 125
B部分 ADME體繫和研究方法
9 在藥物開發中實現全面的ADMET工具的技術挑戰和近期新進展 129
9.1 簡介 129
9.2 吸收（“A”）是藥物進入體內面臨的第一道生理屏障 131
9.2.1 溶解度和溶出度 131
9.2.2 消化道滲透和轉運 134
9.3 代謝（“A”）常常在藥物分布之前考慮“首過消除”效應 138
9.3.1 肝代謝 138
9.3.2 CYPs和藥物代謝 139
9.4 分布（“D”）對於校正PK數據至關重要 142
9.4.1 血液/血漿結合影響藥物分布 142
9.4.2 血漿穩定性 143
9.4.3 PPB 144
9.4.4 全血/血漿分布 145
9.5 代謝（“E”）藥物的排洩不能被忽略 146
9.6 代謝轉運體相關的安全問題 147
9.7 可逆性CYP抑制 147
9.7.1 體外CYP抑制 148
9.7.2 人肝微粒體（HLM）+通過LC-MS定量的原型探針底物 148
9.7.3 實施戰略 150
9.8 基於機制（時間依賴）的CYP抑制 150
9.8.1 CYP3A TDI的特征 151
9.8.2 CYP3A TDI體外篩選實驗 151
9.8.3 失活速率（kobs）152
9.8.4 IC50變換 153
9.8.5 實施策略 153
9.9 CYP誘導 154
9.10 活性代謝物 155
9.10.1 體外定性分析 156
9.10.2 定量分析 156
9.11 結論及展望 157
10 藥物研發中的滲透性及轉運體模型 158
10.1 引言 158
10.2 滲透性模型 159
10.2.1 PAMPA 159
10.2.2 細胞模型（Caco-2細胞）159
10.2.3 P糖蛋白（Pgp）模型 160
10.3 轉運體模型 161
10.3.1 完整的細胞 162
10.3.2 轉染的細胞 162
10.3.3 爪蟾卵母細胞 162
10.3.4 膜囊泡 163
10.3.5 轉基因動物模型 164
10.4 整合式滲透性轉運體篩選策略 164
11 藥物發現過程中血腦屏障（BBB）通透性的評估方法 166
11.1 引言 166
11.2 評估血腦屏障通透性的常用方法 167
11.3 腦內遊離藥物濃度的測定方法 168
11.3.1 體內腦PK與體外腦勻漿結合的聯合研究 168
11.3.2 腦脊液（CSF）藥物濃度替代腦內遊離藥物濃度的應用 169
11.4 血腦屏障滲透性的研究方法 170
11.4.1 原位腦灌注實驗 170
11.4.2 高通量PAMPA-BBB方法 171
11.4.3 親脂性（LogD7.4）171
11.5 Pgp外排轉運的研究方法 171
11.6 結論 172
12 藥物發現和開發階段的蛋白結合測定技術 173
12.1 前言 173
12.2 概述 174
12.3 平衡透析法 176
12.4 超速離心法 177
12.5 超濾法 178
12.6 微透析 178
12.7 光譜學方法 179
12.8 色譜法 180
12.9 結論 180
13 反應表型鋻定 184
13.1 簡介 184
13.2 初步研究 185
13.2.1 清除機制 185
13.2.2 選擇合適的體外研究體繫 186
13.2.3 底物濃度 186
13.2.4 孵育時間和蛋白濃度的影響 187
13.2.5 動力學常數Km和Vmax的測定 187
13.2.6 分析方法的發展 188
13.3 CYP酶反應表型鋻定 189
13.3.1 特異性化學抑制劑 189
13.3.2 抑制CYP酶抗體 191
13.3.3 CYP重組酶 192
13.3.4 CYP酶反應表型的相關性分析 194
13.3.5 CYP酶反應表型鋻定在藥物發現與發展過程中的應用 195
13.4 非P450酶反應表型鋻定 195
13.4.1 FMOs 195
13.4.2 MAOs 197
13.4.3 AO 197
13.5 UGT酶共軛反應表型鋻定 198
13.5.1 UGT酶反應表型鋻定的初步討論 198
13.5.2 UGT酶反應表型鋻定的實驗方法 199
13.5.3 化學抑制劑在UGT中的應用 200
13.5.4 UGT酶反應表型鋻定的相關性分析 201
13.6 其他結合反應的反應表型鋻定 202
13.7 反應表型鋻定的整合和DDI效應的預測 202
13.8 結論 203
14 快速可靠的CYP酶抑制實驗 205
14.1 引言 205
14.2 在藥物發現和開發階段的CYP酶抑制實驗 207
14.3 使用單個底物進行HLM可逆CYP酶抑制實驗 209
……
