●《現代化學基礎叢書》序
第四版前言
第三版前言
第一版序
第1章 緒論 1
1.1 藥物化學的定義和範圍 1
1.2 藥物與藥物化學發展的回顧 1
1.2.1 以天然活性物質為主的藥物發現時期 1
1.2.2 以合成藥物為主的藥物發展時期 3
1.2.3 藥物分子設計時期 4
1.2.4 精準醫學的提出 7
1.3 本書的內容 9
參考文獻 10
第2章 藥物的化學結構與藥代動力學 11
2.1 藥物與機體的相互作用 11
2.1.1 機體對藥物的作用 11
2.1.2 藥物對機體的作用 11
2.2 藥物在體內的過程 12
2.2.1 藥劑相 12
2.2.2 藥代動力相 13
2.2.3 藥效相 13
2.3 藥代動力學及其參數 13
2.3.1 生物利用度 14
2.3.2 曲線下面積 14
2.3.3 半衰期 15
2.3.4 清除率 16
2.4 藥物的化學結構與吸收 16
2.4.1 生物膜 16
2.4.2 藥物在消化道的吸收 20
2.4.3 藥物的化學結構對吸收的影響 23
2.4.4 離體細胞模擬腸中吸收 31
2.5 藥物的化學結構與分布 32
2.5.1 分子大小對分布的影響 33
2.5.2 親脂性對分布的影響 33
2.5.3 氫鍵形成能力對分布的影響 35
2.5.4 電荷對分布的影響 36
2.5.5 藥物的化學結構與組織成分或蛋白結合的關繫 37
2.5.6 堿性藥物對分布容積和持續時間的影響 39
2.6 藥物的化學結構與生物轉化 40
2.6.1 一般概念 40
2.6.2 藥物代謝的兩個階段 41
2.6.3 氧化反應的重要酶繫 41
2.6.4 氧化作用 44
2.6.5 還原反應 54
2.6.6 水解作用 55
2.6.7 軛合作用 57
2.6.8 影響藥物代謝的因素 62
2.7 藥物的化學結構與消除過程 65
2.7.1 藥物經腎排除 66
2.7.2 藥物經膽汁排除 67
參考文獻 67
第3章 藥物靶標和活性測定 70
3.1 藥效藥物和化療藥物 70
3.2 靶標的一般概念 70
3.3 靶標的分類 71
3.3.1 受體 72
3.3.2 酶 78
3.3.3 離子通道 80
3.3.4 轉運蛋白 82
3.3.5 核酸為藥物靶標 83
3.4 藥物-受體相互作用的定量表征 85
3.4.1 基本方程的推導 85
3.4.2 激動劑的濃度-效應曲線 86
3.4.3 競爭性拮抗劑 87
3.4.4 部分激動劑和效能概念 88
3.5 受體結合試驗 89
參考文獻 91
第4章 藥物作用的理化基礎 92
4.1 藥物與受體作用的學說 92
4.1.1 占據學說 92
4.1.2 親和力和內在活性學說 92
4.1.3 誘導契合學說 94
4.1.4 大分子擾動學說 96
4.1.5 激活-聚集學說 96
4.2 分子識別 97
4.3 藥物-受體相互作用能 98
4.3.1 復合物離解常數和結合能 98
4.3.2 發生在受體的結合基團 98
4.3.3 藥物-受體的結合類型 99
4.3.4 影響焓變的相互作用 99
4.3.5 影響熵變的相互作用 107
4.4 焓熵對藥物活性的貢獻 110
4.4.1 藥物與受體結合的焓與熵 110
4.4.2 他汀類藥物的焓熵貢獻 111
4.4.3 從茚地那韋到地瑞那韋 113
4.5 立體因素對藥物-受體相互作用的影響 114
4.5.1 構型對藥物作用的影響 114
4.5.2 藥效構像和構像異構 116
4.6 蛋白-蛋白相互作用 117
4.6.1 蛋白水解酶 118
4.6.2 蛋白激酶 118
4.6.3 無特定反應位點的蛋白-蛋白相互作用 119
4.6.4 小分子誘導蛋白-蛋白相互作用的PROTAC技術 120
4.7 藥物與靶標分子間的共價鍵結合 122
4.7.1 酶促提高阿司匹林的乙酰基活性 122
4.7.2 模擬底物構型的β-內酰胺類抗生素 123
4.7.3 代謝致活的氯吡格雷 123
4.7.4 基於蛋白結構設計的硼替佐米 124
4.7.5 含邁克爾加成片段的藥物 124
4.7.6 與輔酶I共價結合的非那雄胺 125
4.8 藥物與受體的結合動力學 126
4.8.1 封閉繫統和開放繫統 126
4.8.2 藥物與受體結合過程與能量變化 126
4.8.3 藥物在受體的結合半衰期——駐留時間 127
4.8.4 藥物的離解速率和體內活性 128
參考文獻 132
第5章 藥物結構與性能的關繫 135
5.1 定義和範圍 135
5.2 骨架和藥效團 135
5.2.1 結構骨架 135
5.2.2 骨架遷越 145
5.3 藥效團 149
5.3.1 基本概念 149
5.3.2 藥物分子是由骨架與藥效團組合而成 150
5.3.3 藥效團的物化特征 150
5.3.4 藥效團的表征方法 151
5.3.5 藥效團的產生 152
5.3.6 藥效團及其代表性藥物 153
5.4 原子或基團對活性影響 169
5.4.1 氘原子 169
5.4.2 氟 169
5.4.3 氯和溴 170
5.4.4 甲基 170
5.4.5 氰基 171
5.4.6 炔基 172
5.4.7 羥基 173
5.5 毒性基團 173
5.5.1 親電性基團 173
5.5.2 警示結構——代謝產生的毒性基團 174
5.5.3 產生醌、亞胺-醌和次甲基-醌的結構 175
5.5.4 雜環代謝成毒性基團 177
5.5.5 芳烷酸的代謝活化 179
參考文獻 180
第6章 定量構效關繫 183
6.1 引言 183
6.1.1 定量構效關繫的定義 183
6.1.2 定量構效關繫的歷史發展和研究範圍 183
6.2 Hansch-籐田分析法 184
6.2.1 Hansch-籐田方程 184
6.2.2 Hansch-籐田分析法的操作步驟 185
6.2.3 首批化合物的選定 185
6.2.4 生物學參數的表示法 186
6.2.5 物理化學參數 187
6.3 三維定量構效關繫 192
6.3.1 三維定量構效關繫的一般特征 192
6.3.2 比較分子場分析法 192
6.3.3 案例解析：微管蛋白抑制劑的研究 194
參考文獻 196
第7章 酶抑制劑 198
7.1 基本知識 198
7.1.1 酶反應的特點 198
7.1.2 酶抑制劑的作用環節 199
7.1.3 酶催化作用的機理 203
7.2 酶抑制劑分類及其原理 206
7.2.1 可逆性抑制劑 206
7.2.2 不可逆抑制劑 211
7.3 酶抑制劑舉例 216
7.3.1 可逆性抑制劑 216
7.3.2 不可逆抑制劑 224
7.4 案例解析——抗癌藥物硼替佐米的研制 231
7.4.1 靶標：蛋白酶體的確定 231
7.4.2 先導物三肽醛的確定 232
7.4.3 先導物的優化 232
7.4.4 降低分子尺寸：二肽硼酸的設計與硼替佐米 233
參考文獻 234
第8章 肽模擬物 237
8.1 引言 237
8.1.1 活性肽類化合物 237
8.1.2 肽類化合物的結構特征 237
8.1.3 影響構像的因素 239
8.1.4 肽模擬物 242
8.2 構像 243
8.2.1 原理 243
8.2.2 構像的設計方法 244
8.2.3 整體分子構像的 256
8.3 肽模擬物舉例 257
8.3.1 阿片類化合物 257
8.3.2 生長抑素的模擬物 259
8.3.3 人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑 259
8.3.4 RGD的拮抗劑 261
8.3.5 白三烯D4受體拮抗劑 262
8.3.6 促甲狀腺釋放激素的構像 263
8.3.7 細胞間黏附分子受體拮抗劑 264
8.4 全烴釘固肽 265
8.4.1 依據 265
8.4.2 原理 265
8.4.3 結構 265
8.4.4 應用 266
8.5 範例解析——從五肽到非肽藥物依盧多林 266
8.5.1 內啡肽的簡化和非肽化 266
8.5.2 先導物的優化 268
8.5.3 候選物的確定和依盧多林的上市 270
參考文獻 270
第9章 手性藥物 275
9.1 引言 275
9.2 手性藥物作用的立體選擇性 276
9.2.1 Pfeiffer規則和三點結合學說 276
9.2.2 優劣對映體和親和力分析 276
9.2.3 對映體與受體結合方式的差別 278
9.3 手性藥物的藥代動力學 278
9.3.1 手性藥物的吸收 278
9.3.2 手性藥物的分布 279
9.3.3 手性藥物的代謝作用 281
9.3.4 手性藥物的排洩 286
9.4 手性藥物的藥效學 286
9.4.1 對映體有相同的藥理活性 287
9.4.2 隻有一個對映體有藥理活性 288
9.4.3 對映體有不同或相反的藥理活性 290
參考文獻 291
第10章 藥物分子設計 295
10.1 引言 295
10.1.1 藥物設計的內容 295
10.1.2 新藥創制過程的價值鏈 295
10.1.3 新藥創制的研發階段 295
10.1.4 分子的多樣性、互補性和相似性 296
10.1.5 成藥性 297
10.1.6 宏觀性質與微觀結構 298
10.1.7 首創性與跟進性藥物 299
10.2 苗頭化合物 300
10.3 先導化合物 301
10.3.1 先導物的藥效學標準 301
10.3.2 先導物的藥代動力學標準 301
10.3.3 物理化學性質 302
10.3.4 先導物化學結構的一般特征 302
10.3.5 苗頭和先導物的發現途徑 303
10.4 基於天然活性產物的藥物發現 304
10.4.1 天然產物的結構特征 304
10.4.2 天然產物結構改造的原則和要旨 306
10.5 範例解析——沃拉帕沙的研制 315
10.5.1 研發背景 315
10.5.2 初始的研究目標——毒蕈堿M2受體拮抗劑 316
10.5.3 研發目標的轉換——抗血栓藥物 318
10.5.4 代謝活化的啟示 320
10.5.5 候選化合物的確定和沃拉帕沙上市 321
10.6 基於配體的藥物發現 322
……

《藥物化學總論》（第4版）全面反映了近年來全球快速發展的新藥研究和藥物化學的學科進展，主要體現在以下諸方面：將藥物分子設計的理念與策略同具體的方法和技術有機地融合在一起，使讀者更容易把握和領悟新藥研究全貌與內涵；增添了結合動力學原理的分子設計內容，突出討論了藥物駐留在靶標分子上的時間對藥物作用的持久性、選擇性和作用強度的重要意義；增添了干擾蛋白-蛋白相互作用的藥物設計內容和全烴釘固肽技術，為創制治療疑難重癥（如癌癥、免疫繫統和神經繫統疾病等）提供了基礎性技術知識；繫統討論了"基於片段的藥物發現"，反映了近年來長足的進步，在內容上作了進一步擴充；從成藥性的視角充實了近年來發展的藥物成藥性的設計和優化；此外還引進了10餘個新藥研發的範例，從理論和實踐的結合上，為讀者擴大了視野。