小說由序、第一手札、第二手札、第三手札、後記共五個部分構成，其中序和後記以作者口吻敘說，三個手札則以主人公葉藏的口吻敘述。主人公葉藏從小沒有作為人而應該具有的最基本的欲望——喫飯的欲望，對他來說喫飯是一種痛苦。從小體弱多病，對病痛和精神痛苦的緩解成為了他的優選的需求。幼小而敏感的心靈受到了互相欺騙、互相犯罪的“人類”的傷害。他在“人類”當中通過扮演“小丑”來向“人類”求愛，同時也是在掩飾自己的無能和心理上的不安與恐懼。對自己的無能和“犯罪”，對“人類”的恐懼和失望使他作為一個人而感到羞恥，認為自己不配作為一個人而活著，逐漸的葉藏失去了做人的“資格”，成為了接近邊緣化的人。他的不幸是“一種缺乏拒絕能力的人的不幸”。小說的後半段，葉藏被認為精神失常而被送到了瘋人院，並且給自己按下了烙印：“人間失格”。
我這一生出過不少丑。 我絲毫捉摸不透“人的生活”究竟是怎麼一副樣子。我出生在東北的鄉下人家，第一次見到火車，已經是成年之後了。我登上站臺的天橋，又從上面走下去，竟全然沒有意識到那是為了從頂上穿過鐵軌而修建的，隻以為它是一個復雜而愉悅的、光圖時髦的設備，是用來把車站改成外國的遊樂園的。而且，相當一段長的時間裡我始終都這麼認為。在天橋上上下下，這對我來說更像一種洋氣的遊戲，是鐵路服務中我最為中意的一項。後來，當我發現那玩意兒不過是用來讓旅客穿越鐵道線路的實用樓梯時興致頓減。 小時候，我在圖畫書上看見地鐵，同樣沒覺得那是為了實際需要而考慮出的方法，反倒一直以為與在地面上乘車相比，在地下乘車是一種特別而有趣的遊戲。 我自幼體弱多病，常年臥病在床。躺在床上，我常常深切地感慨床單、枕套、被套之類是極其無聊的裝飾。直到二十歲等
