宋航教授，四川大學化學工程學院四川大學制藥工程專業負責人、四川省制藥工程與技術重點實驗室主任、教授、博士生導師。2001-2009任四川大學制藥與生物工程繫繫主任，2004年起兼任四川省制藥工程與技術重點實驗室主任。主要從事制藥與生物分離技術、天然藥物、手性物分析與制備、藥物及制藥中間體以及生物基化學品及材料方面的科研和教學工作。



  主要社會兼職：*藥學類專業（含制藥工程）教學指導委員會副主任委員，全國制藥工程工程碩士領域協作組專家，中國科協工程教育認證化工與制藥分委員會認證專家，中國藥學會制藥工程專業委員會委員，全國生化檢測標準化技術委員會委員等。



長期主講本科生和研究生的專業課、實踐課以及導論課程累計10餘門。主持和參加各級教研項目20餘項，獲得國家、省及校級教學成果獎近10項；出版教材近20多本，其中主編13本（國家規劃教材3本）。近5年來指導本科生研究項目10餘項，發表EI和核期刊論文6篇。牽頭首創了“全國學生制藥工程設計競賽”和“全國制藥工程征文競賽（國際制藥工程研究論文大賽中國區選撥賽）”，並指導參賽學生獲得多項獎。



  主持或參加國家省部級科研項目10餘項，其它項目30多項；共發表科研論文300多篇，其中100多篇被SCI/EI收錄；申請國家發明專利21項，已獲授權17項。

第1章緒論1



1.1制藥產業的發展及趨勢1



1.1.1藥物的發現與使用1



1.1.2現代制藥工業的起源與發展1



1.1.3全球醫藥市場及產業發展概況2



1.1.4中國醫藥市場發展概況3



1.1.5中國醫藥行業發展前景5



1.1.6現代制藥工業的分類和基本特點7



1.2制藥工程技術的作用及內容9



1.2.1制藥工程技術的地位和作用9



1.2.2制藥工程技術的概念及內容9



1.3工程師與工程倫理10



1.3.1工程師的職業特點及素養10



1.3.2工程倫理概要10



1.4制藥工程專業教育的發展狀況12



1.4.1制藥工程專業教育的產生12



1.4.2國外的制藥工程專業教育13



1.4.3我國的制藥工程專業教育13



1.4.4我國目前制藥工程專業教育的基本知識和體繫結構14



1.4.5制藥工程專業的工程教育認證16



參考文獻17



思考題17







第2章化學制藥技術與工程18



2.1概述18



2.1.1化學合成藥物的起源和發展及與藥物化學的關繫18



2.1.2化學制藥技術概述21



2.2化學藥物合成基本原理及途徑23



2.2.1藥物合成基本原理23



2.2.2藥物合成路線的選擇與設計及評價原則24



2.2.3藥物合成路線的優化27



2.3化學制藥工藝研究29



2.3.1概述29



2.3.2化學制藥工藝的小試研究30



2.3.3化學制藥工藝的中試研究32



2.4化學藥物制造的工業過程34



2.4.1化學藥物制造的一般工業過程34



2.4.2化學制藥反應設備36



2.4.3化學制藥過程中的分離技術與設備37



2.4.4化學制藥車間工藝設計39



2.4.5化學制藥過程的安全防護41



2.4.6綠色化學及其在化學制藥過程中的應用42



2.5化學藥物及其制造技術的發展趨勢43



參考文獻44



思考題44







第3章中藥與天然藥物制藥技術與工程45



3.1中藥與天然藥物概述45



3.1.1古代藥物知識的起源和積累46



3.1.2現代中藥科學的發展和概況48



3.1.3關於中藥和天然藥物的基本知識49



3.2中藥與天然藥物原材料質量控制52



3.2.1中藥材質量控制53



3.2.2中藥飲片的質量控制55



3.3中藥與天然藥物制藥的工業生產過程56



3.3.1粉碎56



3.3.2浸提56



3.3.3分離純化58



3.3.4制劑59



3.3.5高新技術在提取、分離、純化中的應用60



3.4中藥和天然藥物浸提、分離、純化的工藝設計67



3.4.1前處理工藝設計67



3.4.2浸提工藝設計68



3.4.3分離純化工藝的設計69



3.5中藥與天然藥物新藥研制的現狀與發展前景69



3.5.1中藥與天然藥物新藥研制的現狀70



3.5.2中藥與天然藥物新藥研制的發展前景70



參考文獻72



思考題73







第4章生物制藥技術與工程74



4.1概述74



4.1.1生物制藥技術與工程簡介74



4.1.2生物制藥技術發展簡況74



4.1.3生物藥物、生物技術藥物及其發展簡史77



4.1.4生物藥物的原料來源79



4.1.5生物藥物的特性80



4.1.6生物藥物主要制備方法81



4.1.7生物藥物的分類與作用82



4.2動物來源生物藥物及其制備工藝84



4.2.1動物來源生物藥物及其特點84



4.2.2動物來源生物藥物的制備84



4.3微生物發酵制藥的基本原理與工藝86



4.3.1微生物發酵制藥的發展及藥物分類86



4.3.2微生物發酵制藥的基礎88



4.3.3微生物發酵制藥的基本工藝91



4.4現代生物技術制藥的基本技術與工藝95



4.4.1現代生物技術制藥的技術與工程體繫95



4.4.2基因工程在現代生物技術制藥中的地位和作用96



4.4.3現代生物技術制藥工藝過程96



4.5生物技術制藥工藝過程的質量控制100



4.5.1生物技術藥物的質量要求100



4.5.2生物技術制藥工藝過程的質量控制100



4.6生物制藥技術的新進展與展望103



4.6.1生物制藥技術的新進展103



4.6.2生物制藥技術的展望104



4.6.3我國生物醫藥產業發展態勢105



4.6.4我國發展生物醫藥產業的優勢106



參考文獻107



思考題107







第5章藥物制劑工程109



5.1概述109



5.1.1藥物劑型及重要性109



5.1.2藥物制劑的分類110



5.1.3藥物制劑發展歷程110



5.1.4藥物制劑工程111



5.2藥物制劑的處方組成111



5.2.1概述111



5.2.2藥物制劑的輔料選用與配伍簡介112



5.2.3常用藥用輔料113



5.3藥物制劑生產工藝簡介116



5.3.1概述116



5.3.2固體制劑生產工藝簡介116



5.3.3液體制劑生產工藝簡介118



5.3.4滅菌制劑生產工藝簡介118



5.3.5半固體制劑生產工藝簡介119



5.3.6氣霧劑119



5.4制劑設備121



5.4.1制藥設備的分類121



5.4.2口服固體制劑主要工藝設備122



5.4.3注射劑主要工藝設備127



5.5新劑型與新技術130



5.5.1藥物傳輸繫統（DDS）130



5.5.2制劑新技術133



參考文獻134



思考題134







第6章藥品生產過程質量檢測與控制135



6.1概述135



6.1.1藥品生產過程質量檢驗的重要性135



6.1.2藥品生產過程質量檢驗的目的作用和分類137



6.1.3藥品生產過程質量檢驗與藥品全面質量管理的關繫137



6.2藥品質量檢驗的基本內容及程序138



6.2.1藥物質量檢驗的基本內容及步驟138



6.2.2取樣139



6.2.3鋻別139



6.2.4檢查140



6.2.5含量測定140



6.3藥品生產的質量標準140



6.3.1國家藥品質量標準141



6.3.2其他質量標準141



6.4藥物質量檢驗的常用方法與技術142



6.4.1化學分析法143



6.4.2儀器分析法143



6.4.3其他分析方法149



6.4.4生物學及生化檢驗法152



6.5藥物生產過程的在線分析及質量監測152



6.5.1藥物生產過程分析技術的概念152



6.5.2制藥過程分析的特點及對像153



6.5.3在線分析分類155



6.5.4常見的藥品生產過程在線分析方法156



參考文獻159



思考題160







第7章藥品生產質量管理與控制161



7.1概述161



7.1.1藥品質量內涵的深刻變化161



7.1.2藥品質量管理體繫161



7.2GMP及發展163



7.2.1藥品GMP的提出與發展163



7.2.2全面質量管理165



7.2.3藥品質量管理體繫167



7.2.4藥品質量保證體繫168



7.3GMP實施概論169



7.3.1GMP實施的要素169



7.3.2組織機構的設置170



7.4現狀及發展趨勢173



7.4.1我國的GMP173



7.4.2GMP發展展望173



參考文獻174



思考題174







第8章藥物研發與制造工程175



8.1國內外藥物研究的現狀175



8.1.1概況175



8.1.2各類藥物的狀況及發展趨勢176



8.1.3我國的藥物研究177



8.2新藥的研究開發原理和方法178



8.2.1新藥研發歷程178



8.2.2新藥開發的一般過程180



8.2.3新藥設計的原理和方法180



8.2.4新藥開發的途徑184



8.2.5新藥研發中的新技術與新方法187



8.3我國新藥申報191



8.3.1新藥分類192



8.3.2新藥的申報與審批192



8.4藥物制造的工藝與工程設計192



8.4.1設計前期階段192



8.4.2設計階段193



8.4.3設計後期階段194



8.5制藥技術經濟與項目管理197



8.5.1制藥技術經濟197



8.5.2制藥項目管理199



參考文獻201



思考題201







第9章制藥工業中的環境、健康與安全202



9.1概述202



9.2環境保護管理203



9.2.1廢水管理203



9.2.2廢氣管理204



9.2.3廢渣管理205



9.2.4噪聲管理205



9.2.5其他環境保護管理205



9.3職業健康206



9.3.1風險評估206



9.3.2職業危害因素檢測206



9.3.3原料藥及其活性中間體職業暴露分級管理206



9.3.4職業衛生工程控制207



9.3.5勞動防護用品207



9.3.6噪聲和聽力管理207



9.3.7其他208



9.3.8職業健康監護208



9.4安全控制209



9.4.1工業安全209



9.4.2作業安全209



9.4.3防火防爆210



9.4.4消防管理210



9.4.5危險化學品管理211



9.4.6其他安全控制212



9.5EHS管理213



參考文獻213



思考題213

前言



 《制藥工程技術概論》（第二版）（化學工業出版社，2013）是四川省和四川大學精品課程以及精品資源共享課程“制藥工程導論”的配套使用教材，也是特色專業建設項目配套教材，近年來在本校和兄弟院校間得到了廣泛的使用。除作為制藥工程、藥學、化學與化工、生物工程及技術、輕工食品、醫學等專業的選修課教材外，還被部分學校選作學校公共選修課的教材，在制藥工程專業領域已建立了良好的聲譽。



我國於2016年正式加入《華盛頓協議》，國際等效的工程教育認證已全面實施；*高等學校藥學類專業教學指導委員會制定的《化工與制藥類專業教學質量國家標準》（制藥工程專業）於2018年正式頒布，以此為依據的制藥工程專業認證也正式啟動。這些變化對我國的制藥工程高等教育提出了更高的要求，也促使該專業的課程體繫需要不斷改進和優化。



在制藥工程領域，管理部門及企業對環境、健康與安全（EHS）的重視程度越來越高，相關的知識和技術體繫也在逐步形成和完善，許多制藥企業成立了專門的EHS部門，因此在本科生的教育中需要及時補充相應的知識內容。在政策層面，近年來隨著國內制藥行業的蓬勃發展和人們對藥品質量的日益關注，管理部門對藥品的開發、申報、生產、流通、安全環保等方面都出臺了更嚴格的規章制度，比如藥品的生物等效性評價、藥品生產質量管理規範（GMP）飛行檢查等制度的推行，對制藥企業的藥品質量管理也提出了更為嚴格的要求。此外，行業相關技術不斷發展更新，一些新的技術、設備、方法也不斷被引入到藥品的生產過程中。因而《制藥工程技術概論》第二版教材已經難以全面反映制藥工程領域發展的現狀和趨勢，也難以滿足工程教育認證及專業認證的學生培養要求，因此修訂第二版教材並引入的知識內容勢在必行。



為適應新形勢下的“制藥工程導論”課程的要求，在新版教材編寫時主要在以下方面作了修訂。



1.增加“制藥工業中的環境、健康與安全”一章，將的國內外EHS理論、技術及管理體繫等知識引入到本教材的內容中。鋻於該部分內容的實踐性較強，我們邀請了在該領域具有豐富實踐和管理經驗的企業專家進行編寫。



2.對第1章 “緒論”部分進行重新編排和調整，體現出編寫內容的先進性和前瞻性，及時補充並突出國內外制藥行業中的新動態、新技術、新思維，讓學生能了解行業的發展現狀。



3.鋻於目前國內外對環境保護的意識不斷加強，而化學制藥行業相對污染較大，因此在第2章“化學制藥技術與工程”中強化了“綠色化學”“綠色制藥技術”方面的內容，將從源頭杜絕或減少污染的理念貫穿到整個教材和教學內容中。



4.2015年，屠呦呦因為青蒿素的開發而獲得我國自然科學領域的個諾貝爾獎，因此，天然產物的研究、開發和生產在國內也得到了前所未有的重視，而相關的藥物開發理念、方法、技術也有待重新認識，因此在第3章“中藥與天然藥物制藥技術與工程”中將及時補充相應的內容，同時也介紹了“中藥標準化”“中藥質量控制”等熱門領域的新發展。



5.在第二版教材的第7章“藥品生產質量管理與控制”中主要圍繞GMP進行了介紹，但在新形勢下藥品的生產質量管理又被賦予了新的內涵，提出了更高的要求。2017年10月，原國家食品與藥品監督管理總局（CFDA）發布了《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案（草案征求意見稿）》，對藥品生產質量管理和藥品經營質量管理規範認證提出了新的實施辦法。因此新版教材中將圍繞如何以企業為主體執行更嚴格的主動質量管控這一方面進行介紹和說明。



6.第8章“藥物研發與制造工程”除了介紹第二版教材中的新藥研發方面的基礎知識外，還特意補充了制藥工程設計、技術經濟與項目管理的內容，這也體現了我國工程教育認證與專業認證的新要求和新內容。



對其他章節，也補充或更新了相應技術領域出現的新技術、新理論和新方法，同時根據將本教材作為專業選修課和校級公選課教材的教學過程中得到的反饋信息，對編寫內容進行針對性的優化和調整。



總體來說，希望通過《制藥工程技術概論》（第三版）教材的修訂工作，能使其內容更加及時、全面地反映制藥工程領域的技術發展現狀和趨勢，激發學生的學習興趣，增加其學習的積極性和主動性，為後期的深入學習打下良好的基礎。



全書共9章，由宋航主編，彭代銀，黃文纔和侯長軍副主編。各章撰寫人員為：第1章宋航；第2章黃文纔，石開雲，侯長軍；第3章李延芳，宋航；第4章蘭先秋，宋航；第5章馬麗芳，張洪斌；第6章姚舜，梁冰；第7章聶久勝，馬鳳餘；第8章彭代銀，李子成；第9章林奉儒（成都新越醫藥有限公司）。



衷心感謝*制藥工程特色專業（四川大學）建設項目、“制藥工程導論”精品課程建設項目提供的資助與大力支持。由於作者水平有限，書中的疏漏在所難免，熱忱歡迎廣大讀者指正。







編者



2019年1月











版前言



醫藥作為國際化產品，是世界貿易增長快的5類產品之一，同時也是高技術、高投入、高效益、高風險的產業。因此醫藥工業也成為世界醫藥經濟強國激烈競爭的焦點，是社會發展的重要領域。而醫藥工業的發展是與制藥工程的水平緊密相關的。隨著我國醫藥工業的發展，我國的制藥工程技術也取得了可喜的進展。應該說醫藥工業的發展帶動了制藥工程技術的進步，制藥工程技術的進步回過來又促進了醫藥工業的發展。



制藥工程技術在藥物研究開發的產業化、商品化的過程中，具有關鍵的作用和地位。藥品不斷增長地消費需求，又促進和推動藥物探索研究、制藥工程技術等的發展。任何藥物的探索與研究成果，隻有通過制藥工程技術，將其制成符合規範的藥品，纔能實現其價值。



制藥工程技術是奠定在藥學、生物技術、化學、工程學以及管理學等基礎上的交叉學科，是化學工程和制藥類的前沿學科領域，是應用化學、生物技術、藥學、工程學、管理學及相關科學理論和技術手段解決制造藥物的實踐工程的一門綜合性的新興學科。而工程問題是制藥領域人員終面臨的問題，涉及藥物從開發到產品上市的全過程。制藥工程技術是研究、設計和選用安全、經濟和簡捷的藥物工業生產途徑的一門學科，也是研究、選用適宜的中間體和確定優質、高產的藥物生產路線、工藝原理和工業生產過程，實現藥物生產過程化的一門學科。制藥工程是將制藥技術研究的成果工程化、產業化的技術實踐。



現代制藥工業的發展要求制藥工程學科的支撐，對制藥工程學科發展提出了迫切的要求。而另一方面，原有的由藥學、工程技術和管理等院繫分別培養的、掌握單一學科門類知識的人纔已不能適應現代制藥業對制藥人纔的需求。現代制藥業需要掌握制藥過程和產品雙向定位，具有多種能力和交叉學科知識，了解密集工業信息，熟悉全球和本國政策法規的復合型制藥人纔。他們將集成各種知識，有效地優化藥物的開發和制造過程。在這樣的背景下，制藥工程技術專業人纔成為當今社會的急需人纔，制藥工程技術專業的教育也由此應運而生。



為滿足我國制藥工程與技術領域專業人纔培養的需要，以及使更多的讀者能較全面、正確的認識制藥工程與技術的重要作用和基本內容，我們編寫了《制藥工程技術概論》這本書，並力求使本書具有如下特點。



1. 強調基本原理和方法，拓寬知識面



藥物的生產制造涉及化學制藥、中藥和天然藥物制藥、生物制藥、藥物制劑等不同的方向，也涉及藥物研究開發、生產、品質檢測和控制以及質量管理等一繫列環節。為了滿足培養“基礎厚、專業寬、能力強、素質高”的制藥工程技術專業人纔的要求，本教材對於上述有關的方向盡可能做了全面的介紹，使側重不同專業方向的讀者也能對其有基本的認識，拓寬知識面，以適應社會對人纔的需要。



2. 介紹學科的新發展，體現內容的先進性



制藥工程技術是多學科相互滲透發展形成的一門交叉性應用學科，集中體現了當代工程技術、藥學、化學以及生物科學的新進展，是21世紀發展快的領域之一。本書將力求將有關新進展在教材中反映出來，保持內容的新穎性和先進性。



3. 各章可相互獨立，又具有內在聯繫



教材按制藥工程技術的不同方向以及制藥過程的不同環節編排各章節。例如，盡管第2章主要介紹化學制藥工程技術，但其中涉及的小試研究、中試放大、分離純化技術以及優化工藝技術的方法等，對於中藥與天然藥物制藥、微生物制藥和現代生物技術制藥等方向均有共性。對於側重於其中某個或某些制藥方向的讀者，建議也應選學其他制藥方向章節的相關內容，以獲得較為完整的認識。



4. 注重啟發式教學，便於學生自學



教材的內容豐富，但課內學時可能較少。為了適合教學需要和便於自學，本書各章均附有思考題，便於啟發思路、引導自學，供讀者鞏固和加深學習選用。



本書的主要內容已在國內幾所高等院校教學中講授。該書可作為高等院校制藥類以及化工類、化學和生物類等與藥物相關或相近專業的本科生、大專生的教材或教學參考書，也適合在制藥領域從事經營管理、生產和質量管理、研究開發等人員作為參考書。



全書共由8個章節構成，宋航主編，彭代銀，侯長軍和蘭先秋副主編。各章編寫人員如下：第1章為宋航；第2章為侯長軍，羅有福，石開雲；第3章為李延芳，宋航；第4章為蘭先秋，宋航；第5章為張洪斌,馬麗芳；第6章為梁冰；第7章為聶久勝，馬鳳餘；第8章為彭代銀，李子成。本書在編寫中引用了一些文獻，由於篇幅有限，本書僅列出其中的一部分，在此謹向著作權者表示誠摯的感謝。



制藥工程是我國新設立的制藥領域的工程技術專業，制藥工程技術屬發展中的學科，還有待於進一步研究和探討，加之作者的經驗和水平有限，書中可能存在一些疏漏之處，敬請讀者提出寶貴意見。







編者



2006年2月











第二版前言



本書在版的基礎上修訂。自2006年出版以來，被全國不少高等院校采用，基本滿足了有關教學的需要。由於我國不同層次高等教育近年的快速發展，已有超過200所以上高等學校設立了制藥工程專業。也有的高校將該課程作為全校各專業的公共基礎課程之一，長期選修的包括制藥及藥學、化學及化工、生物技術及工程、輕工食品、醫學等數十個學科類的學生，讀者和使用對像的範圍顯著擴大。



在過去的5年多，世界尤其是我國醫藥行業有較大的發展變化。我國進一步修改和完善了與制藥相關的主要規範，包括2010年新頒布的《藥品生產管理規範》（GMP），對於制藥生產過程中的工藝技術、設備性能以及質量管理等提出了更為科學和嚴格的要求。作為制藥產業發展基礎的制藥工程技術學科也有新的發展。



這些變化發展，有必要在原教材基礎上作相應的修改和補充，使之保持教材的繫統性和先進性，同時具有更好的可讀性。



基於上述考慮，我們對原教材進行了修訂。本書保留了原書的整體編排和大部分適合的內容。對於部分章節作了較大的優化及文字圖表方面的修訂。主要做了如下工作：



1.較大幅度修訂了章緒論，使讀者能夠對於全球及我國醫藥行業的過去、現在及發展趨勢有更為全面的概覽。其中提供的統計數據對於醫藥行業的從業人員也會有積極的參考價值。



2.第二章在結構和內容方面均作了全面優化調整和修改，使之更全面地反映化學制藥行業及相關工程技術的發展，有利於讀者了解其概貌。



3.為適應我國新版GMP的實施，對於與藥品生產質量相關的“第6章
藥品生產的質量檢驗與控制”、“第七章 藥品質量保證工程”作了繫統的調整和完善。有利於讀者全面了解藥品生產質量檢驗和控制技術，並對重點包括生產過程在內的藥品質量保障的全過程和體繫能夠有清晰的概貌。



4.對於“第5章 藥物制劑工程”和“第8章 藥物研究與開發”的結構作了適當調整，在內容上進行優化和完善。



5.教材的其餘章節也作了不同程度的修改和完善。



全書除了整體結構優化和內容修改完善外，考慮到讀者的領域較廣，盡量減少過於專業化的內容和表述，增加更為易於理解的圖表，注意盡可能用深入淺出的方式來表述。



參加本書編寫的除了原作者外，由宋航主編，彭代銀、馬麗芳和侯長軍副主編。各章撰寫人員分別為：章，宋航；第二章，黃文纔、石開雲、侯長軍；第三章，李延芳、宋航；第四章，蘭先秋、宋航；第五章，張洪斌、馬麗芳；第六章，梁冰；第七章，聶久勝、馬鳳餘；第八章，彭代銀、李子成。本書在編寫中引用了一些文獻，由於篇幅有限，本書僅列出其中的一部分，在此謹向著作權者表示誠摯的感謝。



在本次編寫工作中，盡可能總結和汲取了近10年來的教學經驗，並聽取和采納了一些讀者和教師的意見和建議，對此表示感謝。同時，作者衷心感謝*資助四川大學制藥工程特色專業建設項目、《制藥工程導論》四川省精品課程建設項目提供的資助及化學工業出版社的大力支持。



希望本書能為讀者提供更好的教材和參考書，但由於作者水平有限，難免尚有錯誤和疏漏，熱忱歡迎指正。







作者



2012年10月於成都