了得網醫學_再生生物學與再生醫學

編輯推薦

本書是**本再生生物學與再生醫學教材，書中將再生生物學與再生醫學整合，內容繫統性、條理性強，為分子生物學和生命科學提供了一個全新的視角，具有較高的參考價值。

內容簡介

再生生物學和再生醫學研究涵蓋了組織、器官、肢體再生等領域，包含了細胞移植、組織工程及殘餘組織的再生誘導等內容，旨在探尋再生的機制並應用於恢復疾病後組織結構和功能的治療策略。《再生生物學與再生醫學》從多個角度向讀者全面介紹了再生生物學和再生醫學的進展。章概括介紹了再生生物學和再生醫學這門學科。第二章介紹纖維化這一創傷或疾病導致的組織損傷反應。第三章到第十二章介紹再生生物學和相應的特定組織的再生醫學。第十三章詳細介紹了有關成體干細胞分化潛能的研究。第十四章討論了附肢再生的生物學特性，介紹了兩棲類和哺乳動物的附肢再生的研究。由於生物倫理學對於再生生物學研究的重要性，所以第十五章綜述了生物學和生物倫理學所面臨的問題，以及發展完善再生醫學所面臨的挑戰。

作者簡介

龐希寧，理學博士，教授，博士研究生導師。中國醫科大學細胞生物學衛生部和醫學細胞生物學*重點實驗室，發育生物學教研室副主任，干細胞與再生醫學研究室主任。現任中華醫學會醫學細胞生物學會委員、中國動物學會細胞及分子顯微技術學分會理事、中國組織工程研究雜志執行編委。主要從事干細胞分化和組織再生機理與應用的研究。近年獲得國家973計劃項目子課題，國家自然科學基金和省市等有關干細胞研究資助計20，發表干細胞與再生醫學研究文章20餘篇，獲得國家發明專利2項，實用新型專利1項。

中譯本序
譯者序
前言
章再生生物學與再生醫學概述
節引言
第二節再生生物學與再生醫學發展簡史
第三節再生生物學
第四節再生醫學的策略
小結
第二章皮膚傷口的纖維化修復
節引言
第二節成年哺乳動物的皮膚結構
第三節創口類型和程度對皮膚修復的影響
第四節切割傷的修復過程中譯本序
譯者序
前言
章再生生物學與再生醫學概述
節引言
第二節再生生物學與再生醫學發展簡史
第三節再生生物學
第四節再生醫學的策略
小結
第二章皮膚傷口的纖維化修復
節引言
第二節成年哺乳動物的皮膚結構
第三節創口類型和程度對皮膚修復的影響
第四節切割傷的修復過程
第五節損傷與未損傷皮膚的分子水平比較
第六節胚胎皮膚的無瘢痕愈合
小結
第三章表皮、牙周組織、晶狀體和角膜的再生
節引言
第二節表皮與毛發的再生
第三節甲再生
第四節牙組織再生
第五節晶狀體再生
第六節角膜再生
小結
第四章皮膚、毛發、牙組織與角膜的再生醫學
節引言
第二節皮膚修復
第三節使用無細胞再生模板修復腹壁
第四節毛發再生的刺激
第五節牙齒和牙周組織修復
第六節角膜再生
小結
第五章神經組織的再生
節引言
第二節軸突再生
第三節哺乳動物中樞神經繫統的維持性再生
第四節損傷誘導的中樞神經再生
小結
第六章神經組織的再生醫學
節引言
第二節周圍神經損傷的再生治療
第三節脊髓損傷的再生治療
第四節神經退行性疾病的再生治療
小結
第七章消化、呼吸及泌尿組織的再生
節引言
第二節腸上皮
第三節肝髒
第四節胰腺
第五節肺泡上皮細胞
第六節腎髒與泌尿繫統
第七節生殖腺
第八節前列腺
小結
第八章消化、呼吸及泌尿組織的再生醫學
節引言
第二節肝髒的再生治療
第三節胰腺的再生治療
第四節食道與腸道的再生治療
第五節呼吸繫統的再生治療
第六節泌尿繫統的再生治療
小結
第九章肌肉骨骼組織的再生
節引言
第二節骨骼肌的再生
第三節骨骼的再生
第四節關節軟骨的修復
第五節肌腱和韌帶的修復
小結
第十章肌肉骨骼組織的再生醫學
節引言
第二節肌肉的再生治療
第三節半月板和關節軟骨的再生治療
第四節骨骼的再生治療
第五節肌腱和韌帶的再生治療
小結
第十一章造血組織和心血管組織的再生
節引言
第二節造血細胞的再生
第三節血管再生
第四節心肌再生
小結
第十二章造血和心血管組織再生醫學
節引言
第二節造血繫統疾病的再生治療
第三節血管再生治療
第四節保護和再生梗死心肌的方法
小結
第十三章再生醫學：成體干細胞的可塑性
節引言
第二節檢測可塑性的實驗方法
第三節實驗結果
第四節一些研究認為跨繫轉化的原因是與宿主細胞的融合
第五節成體干細胞的多分化潛能：事實還是謊言？
第六節衰老對可再生細胞的數量和發育狀態的影響
小結
第十四章附肢再生
節引言
第二節兩棲動物的肢體再生
第三節兩棲動物顎的再生
第四節哺乳動物的附肢再生
小結
第十五章再生醫學中與研究有關的問題
節引言
第二節生物學問題和挑戰
第三節生命倫理學問題與挑戰
第四節結束語
小結
索引
圖版

在線試讀

節引言
物種的延續需要小限度數量個體的存活，進而繁殖、成熟。但是面對環境的侵擾和自身不斷的衰退，個體存活需要一種機制來維持組織功能的完整，這種機制就是再生。通過重演胚胎發育的部分過程，再生可維持和恢復組織的正常結構和功能。某些組織，如血液和上皮經過不斷更新和持續自我替代的過程，即為維持或穩態再生。還有包括血液和上皮在內的許多組織，當它們受損時可以大量再生，這個過程被稱為損傷誘導再生。再生生物學界領袖之一Richard J?Goss（1969）將再生、生命和死亡三者之間的關繫總結為：“如果沒有再生，就沒有生命；如果處處再生，就沒有死亡。機體總是介於生命與死亡這兩個之間，但終總是趨於死亡，再生不會導致永生。”換言之，在再生對抗機體衰退的戰鬥中，作為個體，我們失敗了；但在物種延續的層面上，我們勝利了！
除了再生，大自然為我們提供了另外一種損傷誘導修復機制——纖維化。纖維化是通過結構不同於原來組織的瘢痕組織來修補創口。纖維化修復可以維持器官或組織完整性。但是往往以犧牲部分器官或組織的功能為代價。纖維化是損傷處炎癥反應的結果，其促進成纖維細胞形成肉芽組織，後形成無細胞的膠原纖維為主的瘢痕組織。哺乳動物組織中不具備自發再生能力者都是通過纖維化實現修復的；對於那些具備自發再生能力者，當組織受損程度超過自身再生能力時，也需要通過纖維化進行修復。此外，慢性退行性疾病可以促進纖維化的修復，進而掩蓋了組織固有的再生能力。當組織受損時，通過瘢痕組織進行創口修復的常見組織包括真皮、半月板、關節軟骨、脊髓和大部分腦組織、神經視網膜和晶狀體、心肌、肺和腎小球。但是，並不是因為這些組織沒有再生能力，大部分的組織（即使不是全部）在受損時均啟動了再生應答。而是這種應答被競爭性的纖維化應答淹沒了。
在健康醫療方面，由於組織損傷，人體再生能力缺損而導致的醫療費用（僅在美國，每年估計已超過40）和生產力損失、生命質量下降、過早死亡等造成的經濟損失是相當巨大的。在美國，僅脊髓損傷一項的醫療費用每年就超過；每名患者一生要花去15。還有其他一些疾病，如糖尿病、心髒病、肝病、腎病、慢性阻塞性肺疾病（如肺氣腫）、黃斑變性、視網膜病變、神經繫統疾病（包括多發性硬化癥、肌萎縮性脊髓側索硬化、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、阿爾茨海默病）、關節炎、燒傷、外傷（包括皮膚創傷，肌肉、骨骼、韌帶、肌腱和關節損傷）都給國家和家庭造成巨大的經濟負擔。因此，醫學不僅要預防和治療這些基本的疾病，而且要修復因疾病和創傷所損害的組織器官的結構和功能。節引言
物種的延續需要小限度數量個體的存活，進而繁殖、成熟。但是面對環境的侵擾和自身不斷的衰退，個體存活需要一種機制來維持組織功能的完整，這種機制就是再生。通過重演胚胎發育的部分過程，再生可維持和恢復組織的正常結構和功能。某些組織，如血液和上皮經過不斷更新和持續自我替代的過程，即為維持或穩態再生。還有包括血液和上皮在內的許多組織，當它們受損時可以大量再生，這個過程被稱為損傷誘導再生。再生生物學界領袖之一Richard J?Goss（1969）將再生、生命和死亡三者之間的關繫總結為：“如果沒有再生，就沒有生命；如果處處再生，就沒有死亡。機體總是介於生命與死亡這兩個之間，但終總是趨於死亡，再生不會導致永生。”換言之，在再生對抗機體衰退的戰鬥中，作為個體，我們失敗了；但在物種延續的層面上，我們勝利了！
除了再生，大自然為我們提供了另外一種損傷誘導修復機制——纖維化。纖維化是通過結構不同於原來組織的瘢痕組織來修補創口。纖維化修復可以維持器官或組織完整性。但是往往以犧牲部分器官或組織的功能為代價。纖維化是損傷處炎癥反應的結果，其促進成纖維細胞形成肉芽組織，後形成無細胞的膠原纖維為主的瘢痕組織。哺乳動物組織中不具備自發再生能力者都是通過纖維化實現修復的；對於那些具備自發再生能力者，當組織受損程度超過自身再生能力時，也需要通過纖維化進行修復。此外，慢性退行性疾病可以促進纖維化的修復，進而掩蓋了組織固有的再生能力。當組織受損時，通過瘢痕組織進行創口修復的常見組織包括真皮、半月板、關節軟骨、脊髓和大部分腦組織、神經視網膜和晶狀體、心肌、肺和腎小球。但是，並不是因為這些組織沒有再生能力，大部分的組織（即使不是全部）在受損時均啟動了再生應答。而是這種應答被競爭性的纖維化應答淹沒了。
在健康醫療方面，由於組織損傷，人體再生能力缺損而導致的醫療費用（僅在美國，每年估計已超過40）和生產力損失、生命質量下降、過早死亡等造成的經濟損失是相當巨大的。在美國，僅脊髓損傷一項的醫療費用每年就超過；每名患者一生要花去15。還有其他一些疾病，如糖尿病、心髒病、肝病、腎病、慢性阻塞性肺疾病（如肺氣腫）、黃斑變性、視網膜病變、神經繫統疾病（包括多發性硬化癥、肌萎縮性脊髓側索硬化、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、阿爾茨海默病）、關節炎、燒傷、外傷（包括皮膚創傷，肌肉、骨骼、韌帶、肌腱和關節損傷）都給國家和家庭造成巨大的經濟負擔。因此，醫學不僅要預防和治療這些基本的疾病，而且要修復因疾病和創傷所損害的組織器官的結構和功能。
借助再生醫學這門嶄新的學科領域，使受損人體組織的修復、替代成為可能，這是當今一件令人興奮的事情。但是，有一點我們不能忘記——再生醫學不可能脫離對再生生物學的基本了解而獨自發展，其發展需要分子生物學、細胞生物學、發育生物學、信息科學與繫統生物學的推動。目前，我們對再生生物學的理解還遠遠不夠。因此，我把組織修復這一新學科稱為再生生物學與再生醫學（regenerative biology and medicine），就是為了強調對再生生物學的理解。再生生物學是建立和實踐再生醫學的先決條件。再生生物學的目的是從細胞和分子水平理解再生機制。再生是在什麼地方產生的？這些機制與纖維化作用機制有何不同？然後，再生醫學利用這些機制去尋求治療方法，以刺激那些不能自發再生或再生能力低下的組織實現功能性的再生修復。
第二節再生生物學與再生醫學發展簡史
人類關於纖維性修復與組織再生的探索有著悠久的歷史。在舊石器時代洞穴牆壁上關於斷指的記載已經成為解釋截肢術的範例（Goss，1991）。在史前時期，像貫通傷、多發性骨折、脊髓壓迫及眼部創傷這類高發病率和病死率的重傷時有發生。而促進傷口愈合及外科干預的方法是古蘇美爾、古埃及、古中國、古印度和古印加傳統醫學研究的重點（Majno，1975；Brown，1992；Falabella，1998）。在古代，傷口清理與清創術是當時常見的手術。不同種類的植物和礦物組成的混合劑被應用到傷口的治療。古中國人和古埃及人將蜂蜜和酒當做抗生素使用。近兩千年來，中國人用發面的霉菌治療輕度燒傷（Majno，1975；Fu et al?，2001）；印加人在治療頭部創傷時，使用環鑽術來降低顱內壓；一千年前，印度Sushruta醫生使用自身皮膚移植修復嚴重受損的鼻部和耳部，方法見圖1?1。
圖1?1一千年前，Sushruta醫生描述通過移植自身前額皮瓣來修復鼻子(見圖版)
將皮瓣按照鼻子的輪廓切割、剝離，依箭頭的方向旋轉180°之後，使真皮面向下放置在鼻區。後，用木制小棒固定直至愈合
希臘、羅馬醫生Hippocrate前460～前370年）、Celsu前2550年）、Gale130～201年）為醫學發展，包括創傷治療的發展（Brown，1992），作出了巨大貢獻。Celsus描述了傷口炎癥反應的四大基本特點：紅、腫、熱、痛。Galen曾經負責照顧受傷的角鬥士，這為他治療身體各部位的創傷積累了大量經驗。他收集了當時關於解剖、生理、治療的大量資料（其中不少是錯誤的），彙編成至少35冊圖書5世紀末期，西羅馬帝國滅亡，Galen著作被譯成阿拉伯語（東羅馬帝國醫學用語）之後，又從阿拉伯語譯成拉丁語。這些著作對中世紀末期的醫療實踐具有重要的指導作用。17世紀，自然科學定律，如Newton的四條定律等強有力地解答了萬事萬物運行的原理，徹底地改變了人們對這個世界的看法（Van Doren，1991）。Galileo（1564～1627年）、Kepler（1571～1630年）、Newton（1642～1727年）發現了物理學中與力和運動有關的定律。這些發現及Descartes（1596～1650年）的數學思想創建了機械的哲學體繫，即依據嚴格的物理、數學定律可以像觀察機器一樣觀察自然界的萬事萬物，包括有生命的生物體。
在生物學方面，早在1600年，復式顯微鏡的發明使人們比以往更詳細地觀察到微觀的生物體結構，從而可以更好地理解生物現像的本質。這一技術上的飛躍促進了18世紀顯微解剖學的發展。比較解剖學家John Hunter（1728～1793年）在研究皮膚創傷愈合時發現了肉芽組織及其在瘢痕組織形成過程中所起到的過渡作用（Brown，1992）。C?F?Wolff對雞胚的研究表明，胚胎發育以一種連續的後生步驟進行，其形狀建立於無定型的物質。該“後生說”推翻了生物體“先成論”學說。“先成論”堅持認為，生物體發生於卵子中預先存在的微型成體的生長。
19世紀醫學和外科學取得的諸多進展，促進了嚴重創傷和疾病的康復（Allen，1977）。乙醚麻醉的應用使無痛手術成為可能。因此，增加了治療不同身體疾病的外科手術的類型。同時，外科手術也增加了因全身細菌感染而致死的可能性。巴斯德的學生李斯特采用石碳酸浸泡的敷料包扎傷口並在醫院外科手術後實行嚴格的衛生措施預防敗血癥（Brown，1992）。19世紀，外科醫生又重新采用幾個世紀前Sushruta醫生所描述的皮片移植技術（Majno,1925）。
但是，19世紀對未來生物學及醫學的貢獻乃是唯物主義生物學的興起。直到18世紀中葉，人們還相信生命的原動力是某種非物質的生命力量（Coleman，1977）。盡管如此，18世紀下半期，Lavoisier（1743～1794年）開始進行一項實驗，並在19世紀由其他科學家持續研究發現，生命能夠依靠在實驗室操作的化學反應而存在。一個關鍵的理念上的進步是Scheiden和Schwann（1838～1839年）提出的細胞理論，以及隨後由Virchow和Remak等通過顯微觀察的結果表明細胞是執行生命化學反應的基本單位和新的細胞是由已存在的細胞分裂產生的。
再生一直是自然科學和醫學中的一個有趣的話題。古人可能早已意識到某些用做食物的動物的這種再生能力，如雄鹿和麋鹿鹿角的脫落和再生以及小龍蝦或龍蝦肢體的再生。古人也確信自身的頭發和指甲是持續生長的。Homor和Hesiod（Dinsmore，1978）描述，古希臘神話中九頭蛇和普羅米修斯神的特殊能力是使器官和附屬器再生。大力神殺了具有在每個斷頭的部位再生出另一個頭的神奇魔力的九頭蛇怪。泰坦神普羅米修斯（造福於人類的神）為了人類的利益從奧林匹斯山盜取了火種，從而觸怒了至高天神宙斯。作為懲罰，宙斯將他鎖到了岩石上。每到白天，禿鷹都會來叼走他的肝髒，到了夜晚，纔可以再生出新的肝髒。肝髒的移除與再生就這樣周而復始的進行著，直到普羅米修斯被赫爾克裡斯救出。在中古時期，人類斷肢再生也被編為神話並作為奇跡來敘述（Goss，1991）。
再生是18世紀繫統科學研究的熱點之一。Abraham Trembly精心設計的水螅再生實驗給當時的生物學家留下了深刻的印像（Skinner and Cook，1991；Dinsinere，1991）。與此同時，Reaumer和Spallanaii報道了各自觀察到的甲殼綱動物和蠑螈的肢體再生現像。
19世紀末期與20世紀早期，有關肢體發育與再生的研究對了解發育作出了極大的貢獻。20世紀之前，兩棲類動物與甲殼綱動物的肢體再生在“先成說”的大背景下得到解釋。這些動物的肢體再生被推測為該動物體內包含著先成附屬器的多個備份，截肢可以激活其備份並開始生長。20世紀初，再生被看做是殘餘部分有規律的再生出整體的過程。托馬斯·亨特·摩根（1866～1945年）的主要研究目的是解釋再生是依據物理和化學原理進行的。近一個世紀，我們仍處於試圖繫統地闡述再生機理的進程中。
20世紀見證了生物學與醫學領域的不平衡發展。主要成就集中在抗生素的發現與應用、糖尿病等疾病的分子替代療法、免疫繫統“自我”與“非我”的抗原差異以及極為復雜的醫學影像與外科技術。這些成就的取得與工程科學和材料科學以及免疫抑制藥的發展相匹配。這使我們能夠進行輸血，通過組織和器官移植及生物工程裝置的植入來替代損傷和功能低下的組織及器官。
然而，毫無疑問，20世紀中期，生物學界基本的、有長遠研究價值的事件是DNA的發現。DNA是擁有雙螺旋結構的遺傳物質（Avery et al?，1944；Hershey and Chase，1952），包含2個脫氧核糖核酸骨架，通過互補堿基連接腺嘌呤與胸腺嘧啶、鳥嘌呤與胞嘧啶（Watson and Crick，1953）。這一結構解釋了遺傳物質的復制和突變，蛋白質結構信息的編碼和表達，大大推動了細胞生物學、發育生物學和進化生物學的發展。在這一進程中，人類促使非自主再生組織啟動再生能力的古老夢想再度浮出水面。目前來看，在21世紀的前10年達成這個目標似乎是可能的。
第三節再生生物學
一、再生發生於機體的各個水平
盡管不同物種、不同個體及個體內不同發育水平間的再生能力有所不同，但幾乎所有生物體都存在再生現像（Goss，1969）。例如，單個胡蘿卜細胞可以再生出整棵胡蘿卜（Steward et al?，1964）。還有一些物種，像渦蟲和水螅可以利用身體殘片再生出整個身體（Goss，1969；Baguna，1998；Sanchez?Alvarado，2000）。某些兩棲類動物可以像再生許多其他組織一樣，再生出肢體和尾部這樣復雜的結構。相對於這些生命形態，哺乳動物（包括人類）的再生能力雖然有限，但並非不重要。在生物個體內，生物組織中的再生發生在從分子水平到組織水平的各個層面。
（一）分子水平
在分子水平，再生是一個普遍存在的現像。所有細胞都能夠根據生物化學或物理負荷刺激調節蛋白質合成和降解之間的平衡。例如，當心肌細胞受到血壓持續升高的刺激時，在兩周內就會替換其大部分的分子，加速蛋白質合成，並逐漸肥大（Gevers，1984）。
（二）細胞水平
單個細胞水平的再生能力受到更大的限制。自由生活的單細胞原生動物在去除身體大部分後，隻要殘餘部位還存有核物質就能再生出完整的細胞（Goss，1969）。例如，保留阿米巴變形蟲的1/80就可以重新長出完整的阿米巴變形蟲（Vorontsova and Liosner，1960）。對於脊椎動物而言，在體內當感覺和運動神經的軸突部分缺失或橫斷後，如果神經內膜管保持完整和斷端能夠對齊，軸突是可以再生的（Yannas，2001）。當受損軸突發生再生時，其損傷近側端軸突末端被封閉，而遠端部分卻退變。然後，在軸突封閉的近側端萌芽成生長錐，而後，軸突延伸通過神經內膜管形成新的突觸並投射到靶器官皮膚和肌肉（Griffin and Hoffman，1993；Yannas，2001）。
(三)組織水平
組織水平再生需要三個前提條件。是組織必須含有能夠進行有絲分裂的細胞。也就是說細胞存在受體以及信號轉導途徑，可以對支持再生的環境作出應答。第二是組織受損環境必須含有能夠促進細胞有序增殖和分化的信號。第三是必須從受損環境中清除、抑制或中和再生抑制因子。在哺乳動物中，血液、上皮、骨骼、骨骼肌、肝、胰腺、小血管和腎上皮均為含有有絲分裂細胞的組織。因此，這些組織在受到損傷後都能誘導再生新的組織或器官。
二、組織水平的再生機制
脊椎動物有三種組織再生機制，即代償性增生、儲備成體干細胞（adult stem cell，ASC）的激活和成熟細胞去分化（圖1?2）。表1?1列舉了依據組織再生機制再生的脊椎動物組織。

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