案例1 從一例重癥肺炎患者探討糖皮質激素的應用

一、案例背景知識簡介

社區獲得性肺炎（CAP）是臨床最常見的感染性疾病之一，抗感染治療無疑是重要的治療手段之一，在CAP的死亡原因分析中，雖然細菌耐藥被認為是影響治療結果和預後的重要因素，然而部分CAP死亡病例中致病原對多數抗菌藥物仍敏感。因此，CAP患者恰當和足夠的抗生素治療固然十分重要，但對於重癥的CAP患者，尚不足以完全有效改善預後。目前，糖皮質激素在嚴重感染治療中的應用十分廣泛，有文獻報道^[1]，糖皮質激素的早期應用可影響重癥肺炎的發生、發展，提高治愈率，降低死亡率。本案例擬通過一例重癥肺炎患者，探討糖皮質激素在嚴重肺部感染輔助治療中的應用指征、劑量、療程等相關問題。

二、病例內容簡介

患者，男性，32歲，主因發熱，咳嗽、咳痰4天入院。 2010年6月3日無誘因出現發熱，體溫39℃，發熱前有畏寒、寒戰，伴有咽部不適，無咳嗽、咳痰，當地醫院給予口服頭孢菌素和退燒藥物，體溫無下降。6月6日出現咳嗽，咳少量血絲痰，體溫最高達42℃，當地醫院肺部CT提示左下肺肺炎，給予頭孢吡肟、左氧氟沙星、阿奇霉素聯用3天後，體溫稍有下降，但仍波動在38~38.9℃之間，同時出現咳嗽加重，咳黃膿痰，咳嗽劇烈時伴有胸痛及活動後氣短。復查胸部CT提示左肺陰影擴大，右肺出現新的病灶，予以莫西沙星，奈替米星靜滴一天後癥狀無緩解。6月9日在我院門診就診，血氣分析提示I型呼吸衰竭，給予亞胺培南/西司他丁聯合莫西沙星靜點，仍有發熱、喘憋，為進一步診治於6月10日入院。

患者有吸煙史10年，平均每天20支。既往史、家族史無特殊；否認藥物食物過敏史。

入院查體：體溫38.8℃，呼吸18次/分，脈搏80次/分，血壓115/70mmHg，雙肺呼吸音清晰，左下肺可聞及濕啰音。血常規：白細胞 3.76×10⁹/L，中性粒細胞 0.875，降鈣素原2.21ng/ml，C-反應蛋白6.71mg/dl。血氣分析（吸氧狀態，氧流量2L/min）：pH 7.41，PaO₂ 72.1mmHg，PaCO₂ 36.4mmHg，胸部CT（2010年6月9日）：左下肺可見高密度實影，較6月6日明顯增大，右中上肺可見斑片影。

入院診斷： = 1 \\* GB3 ①重癥肺炎； = 2 \\* GB3 ② I型呼吸衰竭。

三、主要治療經過及典型事件

該患者入院前一周發熱，伴有咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，並逐漸出現咳膿痰，伴有胸痛，胸部CT提示左下肺高密度影，右中上肺可見斑片狀影，既往史無特殊，可除外其他肺部疾病，按照中華醫學會CAP診治指南（2006版），該患者符合社區獲得性肺炎的診斷標準。此外患者在門診診斷為I型呼吸衰竭，血氣分析提示PaO₂低於60mmHg，PaO₂/FiO₂=248小於300，胸部CT顯示雙側肺受累，入院48小時內病變擴大大於50%，符合重癥肺炎的診斷標準。

入院後治療上給予抗感染、痰液引流、營養支持等綜合治療。抗感染方面：2010年6月10日給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、注射用亞胺培南/西司他丁、鹽酸萬古霉素注射液、磷酸奧司他韋膠囊等多藥聯合治療，使用該組抗感染治療三天後，體溫依然持續在38.8℃左右，且CRP逐漸升高。6月12日調整抗感染治療方案為利奈唑胺注射液、復方新諾明片、注射用醋酸卡泊芬淨、美羅培南注射液、更昔洛韋注射等藥物。當日，患者出現呼吸困難加重，給予無創呼吸機輔助呼吸，治療上給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，首劑120mg，後80mg，2次/日治療，糖皮質激素治療24小時後，患者體溫、CRP逐漸呈下降趨勢，治療3天後體溫36.8℃，白細胞 9.11×10⁹/L，中性粒細胞 0.918，CRP 7.42mg/dl，較6月12日（體溫38.8℃，白細胞 13.9×10⁹/L，中性粒細胞 0.830，CRP 20.7mg/dl）癥狀、指標明顯緩解。6月17日患者癥狀好轉，停用無創呼吸機，改用鼻導管吸氧，並將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減量，7月4日停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉。7月10日患者咳嗽、咳痰癥狀消失，體溫36.6℃，白細胞 3.72×10⁹/L，中性粒細胞 0.565，CRP 0.2mg/dl，復查胸部CT：雙肺炎性改變，較6月26日胸部CT有所吸收，給予頭孢曲松鈉、注射用替考拉寧降階梯治療。此外該患者在抗感染治療的同時，積極給予棕銨合劑、鹽酸氨溴索注射液祛痰治療以及腸外營養等支持治療。7月15日，患者病情穩定，出院。

四、討論：

（一） 重癥肺炎患者的過度炎癥反應和糖皮質激素的抗炎作用

該患者入院時病情危重且進展迅速，6月3日出現發熱，3天後胸部CT提示左下肺肺炎，6月9日胸部CT顯示病變擴大大於50%，同時出現呼吸衰竭。文獻表明^[2]，肺炎患者的死亡原因除機體反應性低下，如老齡及伴有酗酒、糖尿病、心力衰竭和肝硬化等基礎疾病者外，還有一大類即為對於感染的過度免疫炎癥反應，包括發生膿毒血癥休克、急性呼吸窘迫綜合癥、多器官衰竭等，CAP的死亡特別是住院早期死亡患者大多屬於對於感染過度免疫炎癥反應。

糖皮質激素抗炎和免疫抑制可起到反式阻抑作用^[3]，能限制早期炎癥細胞的普遍激活，阻斷炎癥的“瀑布樣”鏈鎖反應，有效減少了自身組織在機體擴大的應激反應中所受炎癥介質“雙刃劍”的損傷，使機體對應激耐受性增強，為炎癥和感染的最終控制提供了時機。因此重癥肺部感染時，糖皮質激素可減輕肺的滲出、損傷，改善氧合功能，防止或減輕後期的肺纖維化，從而減少重癥肺炎並發癥，提高治愈率，降低死亡率^[1]。

（二）糖皮質激素使用指征

細菌性社區獲得性肺炎治療中，糖皮質激素的應用目前尚缺少大宗病例的循證醫學證據支持，歐美肺炎指南不主張應用糖皮質激素，但在日本肺炎指南推薦選擇性病例使用糖皮質激素，其指征是肺炎並發呼吸或循環衰竭、PaO₂≤60mmHg和病毒性肺炎^[4]。本例患者為一例重癥肺炎，並發I型呼吸衰竭，PaO₂≤60mmHg，按照此標準，符合糖皮質激素的使用指征。

對於病毒性肺炎，由於現在尚無有效藥物對抗病毒感染，因此在病毒感染性疾病中，應非常謹慎地使用糖皮質激素類藥物。該類藥物的使用既可以得到顯著療效，但也可以使病情惡化、感染擴散。文獻顯示^[2.5]，在Hantavirus、人流感病毒和帶狀皰疹病毒所致的急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS），糖皮質激素是有益的；呼吸道合胞病毒性肺炎應用糖皮質激素被廣泛接受，主要因為免疫病理反應在發病機制中占有十分重要的地位。

對於糖皮質激素治療獲益證據最充分的是肺孢子菌肺炎，資料顯示^[6]，6個隨機對照試驗（RCT）的數據分析表明，與對照組比較，糖皮質激素治療組1月末病死率、3月末病死率均有顯著性差異；其機制是糖皮質激素抑制炎癥，減輕肺損傷。使用指征是呼吸空氣時PaO₂＜70mmHg，或肺泡-動脈氧壓差＞35mmHg。

 此外，慢性阻塞性肺疾病急性加重可采用口服或者靜脈應用糖皮質激素作為附加治療，以變態反應為發病機制的過敏性支氣管肺曲霉病，最基本的治療也是應用糖皮質激素。

（三）糖皮質激素使用劑量、療程

近年來，重癥肺炎中糖皮質激素輔助治療的劑量和療程，尚無循證醫學肯定的結論，但應視不同情況和不同目標而定，遵循個體化原則，用盡可能小的劑量達到控制病情的目的。Agusti等學者的實驗^[7]研究表明短期應用糖皮質激素，不僅抑制炎癥反應，而且可降低患者的死亡率，預後較好。另有資料顯示^[8-9]，甲潑尼龍80~160mg/d的劑量可使大部分患者（大約85％）病情得到緩解。一般推薦劑量，甲潑尼龍80~320mg/d靜脈注射，分8~12h 1次，連續應用3~5d後逐漸減量；對於極重型（ARDS者）患者，可以考慮加大劑量至320~640mg/d，連續衝擊3~5天，不宜持續應用。傳染性非典型肺炎中，激素應用的總療程3~4周，大多數專家傾向療程為21天。

通常，當病情緩解或胸片有吸收後可逐漸減量，一般首次減量可隻減原有劑量的1/4，減量後未引起體溫復升則可以繼續3~5天減半量1次^[9]；遵循初慢、後快、再慢（當激素減至甲基強的松龍或強的松10~20mg後）的原則。一般在潑尼松龍劑量達40mg時，可以改為口服制劑強的松或強的松龍。

該患者使用的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉首劑120mg，後80mg，2次/日，激素使用當天，體溫呈下降趨勢，連續使用3天後，癥狀明顯好轉，體溫降至正常，炎癥指標明顯改善，劑量減至40mg，1次/8h，後每隔3~5天減總量的1/3，減量為24mg/d時，改為口服甲潑尼龍片，使用4天後停用，激素使用天數為21天。

五、小結

本例重癥肺炎患者入院時病情發展迅速，住院期間，積極給予抗感染、無創呼吸機輔助呼吸、營養支持等綜合治療。在疾病發展早期，準確把握時機，及時給予了糖皮質激素治療，最終患者好轉出院。臨床藥師在本例重癥肺炎患者的治療過程中，查閱大量文獻，探討了糖皮質激素在重癥肺炎中的應用指征、劑量、療程等問題。通過本病例的學習和探討，使臨床藥師能深入了解和評價重癥肺炎患者糖皮質激素的給藥方案，並結合糖皮質激素的作用特點，給臨床和患者提供更好的藥學監護服務。