默克的創始人GeorgeMerck曾經說過, “我們從來不要忘記，做藥是為了人，而不是為了利潤。如果我們記住這一點，利潤會隨之而來，並且從不會失約。我們記得越深刻，利潤也就越大。”秉承這一原則，默克的研發化學家們在做好藥物合成工藝的同時，願意給同行分享工藝開發過程中的技術成果。

本書介紹了九個藥物的工藝開發過程。每一個藥物的工藝開發都是一個完整的故事。基本都從藥物的背景知識入手，以反合成分析的策略探討化學鍵切斷的可行性以及藥物化學合成路線存在的問題，按照藥物開發的進度提出解決問題的方案。並把解決問題過程中發現的新方法發展成新的化學工藝。

在工藝開發過程中，研發化學家們充分考慮工藝的安全、環境、路線設計、反應步驟及順序、保護基團取舍、後處理、原材料的市場供應、成本控制以及工藝開發的時機等方方面面。本書展示了默克公司工藝開發的精湛技巧，也體現了工藝開發中永不滿足的精神。因此，本書可以作為國內藥企研發人員的參考書，也可以作為藥物合成、有機化學等專業本科高年級以及研究生的參考書。

章開發非核苷逆轉錄酶抑制劑依法韋侖及相關的候選藥物/1

1.1個候選藥物（2）/2

1.1.1項目發展狀況/2

1.1.2化學研究/9

1.2依法韋侖/17

1.2.1項目發展狀況/17

1.2.2化學研究/31

1.3結論/37

致謝/37

參考文獻/38



第二章CCR5受體拮抗劑/41

2.1項目發展狀況/41

2.1.1藥物化學的合成路線/41

2.1.2工藝開發/43

2.2化學研究/57

2.2.1動力學拆分/59

2.2.2配體修飾/62

2.2.3NMR研究揭示反應機理/62

2.2.4確認“保留-保留”機理的進一步研究/66

2.3結論/68

致謝/69

參考文獻/69



第三章5α-還原酶抑制劑——非那雄胺的研發故事/72

3.1項目發展狀況/73

3.1.1非那雄胺/73

3.1.2第二代候選藥物/89

3.2化學研究/98

3.2.1機理研究——DDQ氧化/98

3.2.2酯合成Weinreb酰胺的新方法/104

3.3結論/105

致謝/105

參考文獻/105



第四章利扎曲坦（Maxalt）：5-HT1D受體激動劑/110

4.1項目發展狀況/111

4.1.1藥物化學的合成路線/111

4.1.2工藝開發/112

4.2化學研究/123

4.2.1應用鈀催化環化反應合成吲哚乙酸/123

4.2.2發展鈀化學的吲哚合成新方法/125

4.3結論/131

致謝/131

參考文獻/131



第五章SERM：選擇性雌激素受體調節劑/134

5.1項目發展狀況/135

5.1.1藥物化學的合成路線/135

5.1.2工藝開發/136

5.2化學研究/147

5.2.1亞砜導向的烯烴還原機理/147

5.2.2亞砜導向的硼烷還原反應在其他類似化合物的應用/150

5.3結論/152

致謝/152

參考文獻/152



第六章HIV整合酶抑制劑：雷特格韋/156

6.1項目發展狀況/157

6.1.1藥物化學的合成路線/157

6.1.2工藝開發/158

6.2化學研究/173

6.2.1微波促進熱重排的研究/173

6.2.2熱重排反應的機理研究/173

6.3結論/180

致謝/180

參考文獻/180



第七章環戊烷基NK-1受體拮抗劑/182

7.1項目發展狀況/183

7.1.1藥物化學的合成路線/183

7.1.2工藝開發/185

7.2化學研究/201

7.2.1Red-Al還原烯丙醇（46）/201

7.2.2氧離子還原的構像問題/202

7.2.3手性酰亞胺（67）合成醚鍵/204

7.3結論/208

致謝/208

參考文獻/209



第八章葡激酶活化劑/212

8.1項目發展狀況/212

8.1.1藥物化學的合成路線/212

8.1.2工藝開發/214

8.2化學研究/220

8.2.1開發N-Boc-四氫吡咯的手性α-芳基化新工藝/220

8.2.2N-Boc-四氫吡咯的手性α-芳基化反應的適用範圍/222

8.2.3偶聯反應細節考察/224

8.3結論/225

致謝/226

參考文獻/226



第九章CB1R反向激動劑——泰倫那班/229

9.1項目發展狀況/229

9.1.1引言/229

9.1.2藥物化學的合成路線/230

9.1.3初始策略——後一步形成酰胺鍵/231

9.2項目進一步開發/239

9.2.1引言/239

9.2.2新的合成路線/240

9.2.3評估和路線選擇/257

9.3結論/258

致謝/258

參考文獻/258



索引/261

“藝術”是什麼？根據維基百科，“藝術是指引起人的情感或情緒的，經過精心整合的過程或作品”。

音樂是偉大的藝術形式之一，能給聽眾帶來強大的共鳴。從質樸到高尚，從物質到精神，全方位地改變了人類的情感。這一原則也適合人類的許多活動。當某一物體在感官或情感上對人的吸引力超過一定限度時，人們就會從中發現美感，從而上升到“藝術”。比如奧運會的百米比賽，運動員們強健的體魄和矯健的身姿，給觀眾帶來了運動的美和激情，這也是“藝術”。

當然，該原則也適用於科技。例如，流線型的汽車更容易吸引眼球、喚起人們的情感，它既適合提速，也使人們從中甚至內部裝飾上發現美。

在進行創造和創新的科學前沿更容易發現“藝術”。對於有機合成來說，合成化學家們感受到高度創新性、創造性和時效性帶來的美感。這一刻，有機合成化學也上升到了“藝術”。

藥物研發是有機合成化學的前沿領域之一。在藥物研發實驗室中，有機合成化學在藥物化學和工藝化學兩個方面都起了重要作用。

藥物化學的目標是確定潛在新藥的化學結構。這些新藥終上市，解決新的醫療需求，改善全人類的生活質量。新藥的銷售是醫藥產業持續發展的命脈。藥物化學在藥物發現過程中影響廣泛，也是有機合成化學家的首要工作之一。

藥物化學家合成目標化合物需要有機合成化學的專業知識和技能，但是病理學、藥理學和生理學的知識對於進一步開發與否的評估、決策也必不可少。藥物化學家通常制備少量新化合物用於生理測試和ADME（吸收、分布、代謝和排洩）研究，通過定量構效關繫等指標確定候選藥物。隨著計算生物化學的發展，可以想像，藥物化學家隻需要在網絡上測試想像、虛擬的化學結構，不再需要體內和/或體外的研究實物。總之，有機合成化學隻是藥物化學家們工作的一部分。

藥物化學確定新藥後，工藝化學家的目標是及時開發清潔、經濟、高效的生產工藝。保證工藝的重現性以及產品質量符合標準（如ICH規範）是工藝化學家的目標。

為確保新藥按時上市，工藝化學家既要確保候選藥物的供應速度，也要盡可能降低藥物的制造成本。隻有這樣，新藥開發纔能良性循環。

如何降低制造成本？制造成本由運行成本和原料成本兩部分組成。

運行成本包括設備折舊、人工成本、管理費、供應商利潤等。在工藝中減少合成步驟能直接降低運行成本。彙聚式合成路線通常比線性合成路線效率更高。反應時間和後處理時間（即總運行時間）是影響運行成本的主要因素。排放物處理是影響運行成本的另一個重要因素。生產過程中所有排放物都必須妥善處理。為保護生態環境，有關排放物處理的法規越來越嚴格。隨著時間推移，處理排放物的成本逐年增加。因此，“綠色化學”的概念對有機合成及化學工藝至關重要。降低排放物處理成本直接的方式是減少生產過程的排放量。e因子或PMI（工藝流程重量指數）用來衡量排放量與產品量的對應關繫。工藝化學家應該在日常開發中把握好這些指標。另外，試劑不僅增加應用成本，也對產品質量滿足ICH規範要求增加分析壓力，隨即也增加運行成本。

原料成本與反應總收率直接掛鉤。總收率越高，原料總需求量越少，從而原料成本越低。此外，為降低原料成本，工藝化學家必須與采購部門合作。如果能用大宗化學品進行簡單加工獲得原料，從長遠看，原料成本將隻取決於原料需求量。如果需求量大，原料價格會急劇降低。叔丁基二甲基氯硅烷（TBDMSCl）的市場價格就是一個極好的例子。因為好幾種碳青霉烯抗生素共用關鍵原料4AA，需求量大增，該試劑價格隨之大幅度降低。TBDMSCl現已成為常用試劑，非常廉價。

另一方面，不同的制造工藝改變了原料采購成本。開發原料成本更合理的合成新路線極為必要。工藝化學家們應該綜合的有機化學知識，設計新的官能團轉換，挑戰新的問題，開發出更具成本優勢的工藝。

工藝化學家如何提升新藥研發的速度？從大的方面看，該目標與成本之間也可能密切相關。為支持臨床前和臨床研究，包括一期到三期的臨床試驗，工藝化學家必須根據GMP指南制備新藥的原料藥。原料藥交付時間對研發時間表至關重要。愈早交付原料藥，新藥上市時間就愈可能提前，患者和公司都從中受益。新藥專利期限是以藥物化學專利申請日計算的。原料藥交付愈早，臨床研究完成得愈快，上市後的新藥受專利保護的期限愈長。如果因為其他原因提前終止研發，制藥公司就可更早避免額外的開發成本。因此，原料藥交付越快，項目成本效益越高。

就原料藥交付而言，“更快”意味著什麼？工藝化學家如何纔能更快地提供原料藥？即使合成路線長而且成本高，原有的藥物化學路線是否適合放大，還是隻能進行少量制備？答案因人和具體情況而異。工藝化學家必須具有敏銳的化學洞察力，清楚優化哪條路線，了解哪條路線可能是潛在的生產路線。如果把時間和精力花在優化不合適的路線上，除了浪費資源外毫無實際意義。為了節約資源，應該在較短的時間內做出相應的判斷，平衡短期目標和長期目標。顯然，判斷的關鍵取決於工藝化學家的素養。

由此可見，藥物研發過程對工藝化學家與藥物化學家的要求區別很大。在充分理解成本效益的基礎上，工藝化學家以的方法設計出新藥的全合成路線。有機合成化學是工藝化學家重要的基礎，它影響研發工作的各個部分，並指導工藝化學家的所有決策。實際上，產業界的工藝化學家與學術界的有機合成化學家並沒有多少區別。在科學層面，他們追求的目標是相同的。因此，工藝化學家也必須是創新的有機合成化學家，努力追求新穎的、高效的化學。

本書共有九個章節，每一章都描述了一個臨床新藥的合成化學。其中一些藥物已經成功上市。每一章都由兩部分組成,構建高效的工藝過程與發現新的化學過程，反映了工藝化學的兩個基本作用。每一章節的“項目開發過程”，作者將先討論工藝化學研發的個階段。每一章都分析了藥物化學合成目標化合物的路線。為了克服藥物化學合成路線的潛在問題，或考慮優化原有路線,或考慮設計新的路線,或開發新的化學轉化方法，在開發過程中，工藝路線的研發狀態會根據臨床研究的不同階段進行相應的調整。有些章節還敘述了已上市藥物的生產工藝的改進。為了實現藥物研發的終極目標，可能需要重新設計工藝。通過優化，工藝創新將合成化學提升到“藝術”的高度。

上面描述的隻是工藝化學家工作的一部分。如每章第二節“化學研究”部分，著重介紹在工藝開發中發現的有機合成化學新進展。為了滿足科學好奇心，推動有機合成化學的發展，工藝化學家們對這些反應的適用範圍以及局限性進行進一步優化研究。為確保反應穩健可靠，他們以更科學的方式進行反應優化，並進一步闡明反應機理。機理研究對提高有機合成化學技巧非常有幫助，也將這些反應提高到一個更高層次，也就是“藝術”。

近年來，制藥工業發展速度大大加快。一方面專利到期，另一方面新藥研發成功率降低，降低了行業收入的增幅，使得制藥行業把效率提升到重中之重。表面上看，預算緊縮似乎限制了研發的發展，但重壓之下也是改進研發、提高效率的機會，促進創新提升到更高水平，把研究轉變為一門“藝術”。

本書每章都獨特地闡述了工藝化學的上述兩個方面。請仔細閱讀本書敘述的工藝開發項目，筆者相信這些案例達到了“藝術”的水準。



2010年5月

安田信義