了得網醫學_藥物結構優化——設計策略和經驗規則

產品特色

編輯推薦

新藥研發主要有兩種策略：一是針對新靶點研發首創類藥物；二是在首創類藥物的基礎上進行結構優化，研發在藥效、藥代或者毒理性質等方面有改進的模仿型藥物）。研制模仿性藥物是我國現階段新藥創制的主流模式。然而，目前國內外還沒有一本繫統介紹藥物結構優化的著作。本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結合代表性的新藥研究案例，繫統介紹了原理、方法、技術和應用。可直接用於指導原創新藥先導化合物的結構優化，對於研制原創性藥物也同樣具有很好的參考價值。本書的特點主要有：本書的特點主要有：（1）作者團隊具有較高的學術水平和新藥研發經驗上海第二軍醫大學藥學院教授盛春泉和華東理工大學藥學院教授李劍，兩位作者均承擔過國家“重大新藥創制”等多項國家科研項目，並發表了大量的研究論文和邀請綜述，均具有豐富的新藥創制經驗。本書大量的新藥研究案例和經驗規則來源於作者本人的學術成果。（2）內容繫統全面是di一本以“藥物結構優化”為切入點的學術著作，從藥物分子的微觀結構和宏觀性質入手，繫統介紹了結構優化基本策略和藥物理化性質經驗規則。
（3）兼具學術前沿性和實用性注重引入文獻中的新技術和新案例，反映了本領域的學術前沿。新藥研發案例注重代表性和新穎性，很多案例選自藥物化學重要期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的新文獻。另外，本書反映了我國在藥物結構優化方面的研究成果。新藥研發主要有兩種策略：一是針對新靶點研發首創類藥物；二是在首創類藥物的基礎上進行結構優化，研發在藥效、藥代或者毒理性質等方面有改進的模仿型藥物）。研制模仿性藥物是我國現階段新藥創制的主流模式。然而，目前國內外還沒有一本繫統介紹藥物結構優化的著作。本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結合代表性的新藥研究案例，繫統介紹了原理、方法、技術和應用。可直接用於指導原創新藥先導化合物的結構優化，對於研制原創性藥物也同樣具有很好的參考價值。本書的特點主要有：本書的特點主要有：

（1）作者團隊具有較高的學術水平和新藥研發經驗上海第二軍醫大學藥學院教授盛春泉和華東理工大學藥學院教授李劍，兩位作者均承擔過國家“重大新藥創制”等多項國家科研項目，並發表了大量的研究論文和邀請綜述，均具有豐富的新藥創制經驗。本書大量的新藥研究案例和經驗規則來源於作者本人的學術成果。

（2）內容繫統全面是di一本以“藥物結構優化”為切入點的學術著作，從藥物分子的微觀結構和宏觀性質入手，繫統介紹了結構優化基本策略和藥物理化性質經驗規則。

（3）兼具學術前沿性和實用性注重引入文獻中的新技術和新案例，反映了本領域的學術前沿。新藥研發案例注重代表性和新穎性，很多案例選自藥物化學重要期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的新文獻。另外，本書反映了我國在藥物結構優化方面的研究成果。

（4）繫統、新穎的經驗規則總結藥物理化性質是否合理是決定新藥能否上市的重要因素，本書收集了目前zui大的上市藥物庫來進行藥物理化性質的分析，並首次對上市藥物中熔點、代表性官能團分布比例等理化性質進行了統計分析，首次比較了開發失敗藥物和成功上市藥物之間理化性質的差異。3.2骨架躍遷的設計步驟3.2.1 明確骨架躍遷設計的目的在進行骨架躍遷設計之前，首先要明確所需達到的目標，這樣纔能選擇合適的骨架進行分子設計和化學合成。骨架躍遷設計主要目標如下：①增強與受體相互作用：在某些情況下，分子骨架本身可以和受體形成相互作用，這樣通過改變骨架來增強與受體的親和力。例如，擴大骨架的環繫可以和受體形成更強的疏水和範德華相互作用；改變骨架環繫中雜原子的位置或引入新的雜原子可以和受體形成更強的氫鍵相互作用；將柔性骨架用更為剛性的骨架替換也會改善與受體的親和力。②調節理化性質和改善藥代動力學性能：如需增強水溶性，可將親脂性骨架用極性骨架替換；反之，如需增強脂溶性，可極將性骨架用親脂性骨架替換。在調節骨架理化性質的同時能夠改善整個分子的藥代動力學性能。③增強代謝穩定性：某些骨架（例如氨基噻唑）在體內代謝穩定性差，可用代謝穩定強的骨架替換。如果代謝產物研究能夠證實骨架結構上的代謝敏感位點，可以設計相應的骨架將該位點阻斷。④降低毒副作用：有些骨架具有潛在毒性，例如某些含氮雜環可以和肝髒細胞色素P450酶繫結合從而造成毒副作用，因此在設計時應盡量選用潛在毒性低、成藥性強的骨架。⑤形成新的知識產權：在一般情況下，藥品專利對藥物取代基和側鏈都會有詳盡的保護，形成新專利的空間比較小。對骨架進行合理改變往往能夠形成新的結構類型，突破專利保護，獲得新的知識產權。3.2.2骨架躍遷設計改變骨架環繫中雜原子的位置和數量，改變骨架環繫的大小和數目，會對生物活性和藥代動力學性質產生重要影響。在靶標明確的情況下，采用X-射線單晶衍射、分子對接和分子對動力學等手段研究骨架與作用靶點的相互作用對指導骨架躍遷設計具有重要作用。基於靶標結構合理設計分子骨架往往具有更高的效率和成功率。3.2.3合成可行性評估骨架變化後會引起合成路線的變動，應通過SciFinder（https://scifinder.cas.org）和Reaxys（www.reaxys.com）等數據庫進行細致檢索，確定合適的合成方法。在繫列骨架合成中，可能制備每一種骨架都需要有不同的合成方法，因此骨架躍遷研究需進行較多的化學合成工作。因此，應該避免設計過於復雜的分子骨架，一個合成簡便，易於衍生化的骨架有助於深入開展構效關繫研究。3.2.4zui優骨架的確定在骨架優選中，首先應該保持取代基不變，並進行生物活性篩選評價，總結構效關繫，再根據設計目的優選出zui佳的骨架進入下一輪的優化。3.2.5骨架上取代基的進一步優化根據文獻報道的研究實例，骨架變化後會引起構效關繫的改變，原先先導化合物中的取代基並不一定是zui優的。因此，在確定zui佳骨架後，應進一步優化取代基，尋找zui佳化合物。3.3藥物中常見的骨架結構應用骨架躍遷方法開展藥物結構優化研究，首先需要了解常見的藥物骨架結構。筆者根據《藥物化學》第7版教材（尤啟鼕主編，人民衛生出版社）和2003-2012年新上市的藥物，對藥物分子中常見的骨架結構進行了總結（表3-1）。這些骨架來源於上市藥物，具有較好的成藥性能，可在藥物設計中進行參考。

內容簡介

本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結合代表性的新藥研究案例，繫統論述藥物結構優化的原理、方法、技術和應用案例。*部分概述簡要介紹了新藥創制的一般過程，藥物結構優化的主要任務和總體方法策略，以及藥物結構優化過程中的方法參數；第二部分為藥物結構優化的設計策略，以大量研究案例深入闡述了基團替換、骨架躍遷、基團添加、結構簡化、分子雜交、構像限制等設計策略；第三部分為理化性質經驗規則，繫統介紹了全球上市小分子及中止藥物數據庫構建、熔點規則、分子量規則、脂水分配繫數規則、酸堿解離常數（pKa）規則、芳香環/非芳香環數目分布規則、14種常見官能團分布規則、非碳氫原子數在非氫總原子數的占比率（R值）規則、不同理化性質之間的關聯。*後，附有作者統計的目前較全面的上市藥物理化性質數據的統計表。

作者簡介

盛春泉，藥物化學博士，第二軍醫大學藥學院副院長、教授、博士生導師，國家重點學科藥物化學教研室主任。國家傑出青年科學基金獲得者，*青年“長江學者”、科技部“中青年科技創新領軍人纔”、科技部“863青年科學家”、上海市“曙光學者”、上海市“青年科技英纔”、上海市“青年科技啟明星”等。研究方向為化學治療新藥發現和開發，主持國家自然科學基金、國家科技重大專項、國家863項目等10餘項基金課題，研發化藥1.1類抗真菌創新藥物艾迪康唑完成III期臨床。作為主要發明人獲得國家發明專利授權30餘項。獲得國家科技進步二等獎（2015年，排名第5）、中國藥學會施維雅青年藥物化學家獎、明治乳業生命科學獎、等10餘項獎勵。李劍，華東理工大學藥學院黨委書記、教授、博士生導師。國家youxiu青年科學基金獲得者，國家藥典委員會委員，國家藥品審評專家，《現代藥物與臨床》編委，《藥學學報》青年編委。*新世紀youxiu人纔、上海市曙光學者、上海市科技啟明星。曾獲藥明康德生命化學研究獎，華夏醫學科技獎二等獎，江蘇省科學技術三等獎，上海市青年五四獎章、中國藥學會-施維雅青年藥物化學獎、中國藥學會-賽諾菲青年生物藥物獎等榮譽稱號。一直致力於老藥二次開發研究，繫統發現和研究了10餘種老藥的新用途。發表論文110餘篇，申請專利48項，授權17項，3項專利實現技術轉讓。

部分藥物結構優化概論 001

第1章概述 003

1.1 新藥研究和開發的基本流程003

1.2 新藥研究和開發的關鍵環節004

1.2.1 靶標的發現、確證和選擇 004

1.2.2 生物學評價模型的建立與選擇 005

1.2.3 先導化合物的發現006

部分
藥物結構優化概論 001

第1章概述 003

1.1 新藥研究和開發的基本流程
003

1.2 新藥研究和開發的關鍵環節
004

1.2.1 靶標的發現、確證和選擇 004

1.2.2 生物學評價模型的建立與選擇 005

1.2.3 先導化合物的發現
006

1.2.4 先導化合物的優化
007

1.3 藥物（先導化合物）結構優化的方法和策略 007

1.3.1 藥物結構優化的主要任務 007

1.3.2 藥物結構優化的總體策略 008

1.4 藥物結構優化過程中的評價參數 010

1.4.1 生物活性 010

1.4.2 理化性質 010

1.4.3 藥代動力學性質
010

1.4.4 毒理學性質 011

1.4.5 評估類藥性的其他參數
011

參考文獻 012

第二部分藥物結構優化的設計策略 015

第2章基團替換策略 017

2.1 基團替換的基本原理和方法
017

2.1.1 結合基團的替換
017

2.1.2 結合基團位置的變化
018

2.1.3 結合基團電子性質的變化 019

2.2 基團替換的重要方法：生物電子等排 020

2.2.1 生物電子等排的基本概念和發展歷程 020

2.2.2 生物電子等排的設計策略 021

2.2.3 生物電子等排體的分類
022

2.3 經典的基團替換方法與研究案例 023

2.3.1 氫原子的生物電子等排替換方法 023

2.3.2 碳原子和烷基的生物電子等排替換方法 027

2.3.3 羥基的生物電子等排體
034

2.3.4 雜原子（氧、氮、硫）的替換 036

2.3.5 羰基的替換方法 037

2.3.6 叔胺和季銨鹽的替換方法 037

2.4 非經典的基團替換方法與研究案例 038

2.4.1 羥基 038

2.4.2 羰基 042

2.4.3 羧基 044

2.4.4 氨基酸 049

2.4.5 酰胺和酯 050

2.4.6 羥肟酸 055

2.4.7 脲和硫脲 056

2.4.8 胍和脒類 058

2.4.9 硝基 060

2.4.10 醚和砜 062

2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062

2.4.12 氧雜環丁烷 065

2.5 環狀基團替換方法 069

2.5.1 苯環/雜環和雜環/雜環之間的替換 069

2.5.2 環烷基替換芳環
073

參考文獻 076

第3章骨架躍遷策略 082

3.1 骨架躍遷的定義 083

3.2 骨架躍遷的設計步驟
084

3.2.1 明確骨架躍遷設計的目的 084

3.2.2 骨架躍遷設計 084

3.2.3 合成可行性評估
085

3.2.4 骨架的確定
085

3.2.5 骨架上取代基的進一步優化 085

3.3 藥物中常見的骨架結構
085

3.4 優勢骨架 99

3.5 雜環作為藥物骨架 102

3.5.1 雜環成氫鍵能力與結構優化 103

3.5.2 雜環與金屬離子配位結合 105

3.5.3 雜環在C—H鍵弱相互作用中的應用 106

3.5.4 雜環的吸電子性質及其應用 110

3.6 骨架躍遷方法分類 111

3.6.1 雜環的替換 112

3.6.2 環的打開和關閉
112

3.6.3 基於拓撲形狀的躍遷
113

3.7 基於計算的骨架躍遷方法
114

3.7.1 基於相似性搜索的骨架躍遷方法 114

3.7.2 基於藥效團匹配的骨架躍遷方法 115

3.7.3 基於三維構像匹配的骨架躍遷方法 115

3.8 骨架躍遷在結構優化中的應用實例 117

3.8.1 骨架躍遷提高生物活性
117

3.8.2 骨架躍遷克服耐藥性
118

3.8.3 骨架躍遷提高選擇性和降低毒副作用 119

3.8.4 骨架躍遷改善藥代動力學性能 122

3.8.5 骨架躍遷突破專利保護
126

參考文獻 135

第4章基團添加策略 139

4.1 基團添加方法 139

4.1.1 基團添加的方法：延伸或拼接 140

4.1.2 基團添加需要注意的問題 140

4.2 基團添加在結構優化中的應用 141

4.2.1 三唑類抗真菌藥物的結構優化 141

4.2.2 雄激素受體調節劑的結構優化 146

4.2.3 CCR3受體拮抗劑的結構優化 148

4.2.4 結核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制劑的結構優化 148

4.3 基團添加後引起分子結合模式改變 149

4.3.1 PLK4抑制劑的結構優化 149

4.3.2 STAT3抑制劑的結構優化 150

4.3.3 葡萄糖激酶活化劑和葡萄糖激酶調控蛋白抑制劑的結構優化 151

4.4 基於片段的藥物設計
153

4.4.1 活性片段分子的發現
154

4.4.2 活性片段分子的優化
155

參考文獻 159

第5章結構簡化策略 162

5.1 天然產物的結構簡化
163

5.1.1 嗎啡的結構簡化
163

5.1.2 曲林菌素的結構簡化：地伐西匹的研發 165

5.1.3 五味子丙素的結構簡化：抗乙肝藥物雙環醇的研發 166

5.1.4 ISP-1的結構簡化：芬戈莫德的研發 166

5.1.5 星孢菌素的結構簡化：因扎妥雷的研發 167

5.1.6 古抑菌素A的結構簡化：伏立諾他的研發 168

5.1.7 曲貝替定的結構簡化
168

5.1.8 刺桐生物堿的結構簡化
169

5.1.9 鬼臼毒素的結構簡化
170

5.1.10 利用多組分反應簡化抗腫瘤生物堿 170

5.1.11 chaetocin的結構簡化 172

5.1.12 largazole的結構簡化 173

5.1.13 天然產物sampangine的結構簡化：發現全新結構類型的抗耐藥真菌感染先導化合物   174

5.2 超復雜天然產物的結構簡化
175

5.2.1 復雜天然產物halichondrin
B的結構簡化：抗腫瘤新藥艾日布林的研發 175

5.3 小分子藥物的結構簡化
178

5.3.1 通過藥物化學結構優化和簡化發現達拉非尼 178

5.3.2 通過藥物化學結構優化和簡化發現托伐替尼 181

參考文獻 183

第6章分子雜交策略 186

6.1 分子雜交的概念 186

6.2 分子雜交的分類 187

6.2.1 基於配體的分子雜交
187

6.2.2 基於受體的分子雜交
189

6.3 分子雜交在藥物結構優化中的應用實例 191

6.3.1 Nocaine與莫達非尼分子雜交設計選擇性單胺轉運蛋白抑制劑 191

6.3.2 基於結構的分子雜交設計發現高效選擇性CK2抑制劑 192

6.3.3 新型MCH1受體拮抗劑的分子雜交設計 193

6.3.4 基於結構的分子雜交構建新型吲唑類HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑 193

6.3.5 通過分子雜交構建新型抗利什曼原蟲藥物 195

6.3.6 分子雜交設計新型組胺H3受體激動劑 196

6.3.7 分子雜交設計有絲分裂激酶Nek2選擇性抑制劑 197

6.3.8 新型抗肺結核分枝杆菌藥物的分子雜交設計 199

6.3.9 由天然產物啟發，發現新型喹唑啉酮雜交體作為有效的抗利什曼原蟲藥物 200

6.3.10 雜交策略用於發現一種高抗氧化活性的化合物 202

6.3.11 基於belactosin衍生物和硼替佐米的分子雜交設計發現高活性的蛋白酶體抑制劑 202

6.3.12 分子雜交設計具有廣譜抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制劑 204

6.3.13 分子雜交設計全新廣譜抗癲痫化合物 205

6.3.14 利用分子雜交設計克服“門衛”殘基T338M耐藥突變的酪氨酸激酶cSrc抑制劑 205

6.3.15 基於4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑藥效團分子雜交設計新型抗瘧藥物 207

參考文獻 208

第7章構像限制策略 211

7.1 構像限制的理論基礎
212

7.2 構像分析方法 213

7.3 構像限制與生物利用度
213

7.4 肽模擬物 214

7.5 甲基在構像限制中的作用
216

7.6 二面角的優化 217

7.7 環丙基在構像限制中的作用
218

7.7.1 基於環丙基優化H3/H4受體配體 218

7.7.2 基於環丙基構像限制優化唑烷酮類抗菌藥 220

7.7.3 基於環丙基構像限制優化BACE-1抑制劑 220

7.8 成環在構像限制中的應用
221

7.8.1 A1腺苷受體調節劑的構像限制設計 222

7.8.2 BACE-1抑制劑的構像限制設計 223

7.9 構像限制在提高藥物作用選擇性中的應用 224

7.9.1 通過側鏈構像限制設計內皮素受體B選擇性拮抗劑 224

7.9.2 基於成環構像限制設計發現高選擇性EGFRT790M突變體抑制劑 224

參考文獻 225

第三部分藥物理化性質經驗規則 229

第8章全球上市小分子及中止藥物數據庫構建 233

8.1 全球上市小分子藥物數據庫構建 233

8.1.1 上市小分子藥物來源及數據庫構建過程 233

8.1.2 全球上市藥物LDD數據庫分類 235

8.2 全球中止藥物數據庫構建
235

8.2.1 藥物來源及數據庫構建過程 235

8.2.2 近二十年中止藥物數據庫分類 236

參考文獻 237

第9章熔點經驗規則 238

9.1 引言 238

9.2 上市小分子藥物熔點規則統計分析 239

9.2.1 全集藥物 239

9.2.2 口服藥物 240

9.2.3 CNS藥物和非CNS藥物 241

9.2.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見疾病治療藥物    243

9.2.5 不同集合藥物熔點分布規則對比分析 246

9.3 上市藥物和中止藥物的熔點對比分析 247

9.4 小結 249

9.5 熔點經驗規則 250

參考文獻 250

第10章分子量經驗規則 251

10.1 引言 251

10.2 文獻已報道的分子量經驗規則 251

10.2.1 Lipinski五規則 251

10.2.2 類先導三規則
252

10.2.3 其他非典型分子量規則研究 253

10.2.4 CNS藥物分子量規則 255

10.2.5 上市藥物與處於臨床不同發展階段及中止藥物分子量差異 255

10.3 LDD上市藥物庫分子量經驗規則分析 257

10.3.1 全集藥物 258

10.3.2 口服藥物 258

10.3.3 CNS藥物 259

10.3.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見藥物 260

10.4 上市藥物和中止藥物的分子量對比分析 262

10.5 小結 264

10.6 分子量經驗規則 265

參考文獻 265

第11章脂水分配繫數（lgP）經驗規則 266

11.1 引言 266

11.2 文獻已報道的lgP經驗規則 267

11.3 LDD上市藥物庫lgP經驗規則分析 268

11.3.1 全集藥物 268

11.3.2 口服藥物 269

11.3.3 CNS藥物 270

11.3.4 心血管藥物 270

11.3.5 抗感染藥物 271

11.3.6 抗腫瘤藥物 272

11.4 小結 273

11.5 lgP經驗規則 273

參考文獻 274

第12章酸堿解離常數（pKa）經驗規則 275

12.1 引言 275

12.2 文獻已報道的pKa經驗規則 276

12.3 LDD上市藥物庫pKa經驗規則分析
277

12.3.1 全集藥物 277

12.3.2 口服藥物 277

12.3.3 CNS藥物 278

12.3.4 心血管藥物 279

12.3.5 抗感染藥物和抗腫瘤藥物 279

12.4 小結 280

12.5 pKa經驗規則 281

參考文獻 281

第13章氫鍵受體和供體（HBA和HBD）經驗規則 282

13.1 引言 282

13.2 文獻已報道的HBA/HBD數目經驗規則 283

13.3 LDD上市藥物庫HBD/HBA經驗規則分析 284

13.3.1 全集藥物 284

13.3.2 口服藥物 286

13.3.3 CNS藥物         287

13.3.4 心血管藥物 288

13.3.5 抗感染藥物 289

13.3.6 抗腫瘤藥物 291

13.4 小結 292

13.5 HBA/HBD經驗規則
293

參考文獻 293

第14章芳香環和非芳香環數目經驗規則 295

14.1 引言 295

14.2 文獻已報道的環繫結構經驗規則 296

14.3 LDD上市藥物庫芳香環/非芳香環數目經驗規則分析 297

14.4 小結 301

14.5 芳香環/非芳香環數目經驗規則 302

參考文獻 303

第15章 14種常見官能團經驗規則 304

15.1 引言 304

15.2 文獻已報道的官能團經驗規則 305

15.3 LDD上市藥物庫官能團經驗規則分析 305

15.3.1 按集合分類統計分析
306

15.3.2 按官能團分類統計分析 310

15.4 小結 313

15.5 官能團經驗規則 314

參考文獻 315

第16章非碳氫原子數占非氫原子數比率（R值）經驗規則 316

16.1 引言 316

16.2 文獻已報道的藥素組成經驗規則 317

16.3 LDD上市藥物庫R值經驗規則分析 317

16.3.1 全集藥物 317

16.3.2 口服藥物 318

16.3.3 CNS藥物 319

16.3.4 心血管藥物 320

16.3.5 抗感染藥物 320

16.3.6 抗腫瘤藥物 321

16.4 小結 322

16.5 R值經驗規則 323

參考文獻 323

索引 324

前言

隨著社會經濟的發展和人類文明的進步，人們對健康的需求和標準越來越高。在此背景下，研發創新藥物對滿足人民群眾基本用藥需求和培育發展醫藥產業具有重要意義。然而，新藥研發是一項周期漫長、高難度、高投入、高風險、高回報的過程。新藥研發主要有兩種策略：一是針對新靶點研發首創類（First-in-Class）藥物；二是在首創類藥物的基礎上進行結構優化，研發在藥效學、藥代動力學或者毒理學性質等方面有改進的模仿型藥物（“Me-too”和“Me-better”類藥物）。我國新藥研發基礎比較薄弱，模仿型藥物的研究和開發是我國現階段提升新藥創制水平，加速新藥產品研發的快速途徑。近幾年在國家“重大新藥創制”科技重大專項的支持和推動下，我國新藥研發取得了快速的發展，埃克替尼、西達苯胺、阿帕替尼等具有自主知識產權的模仿型藥物相繼上市。藥物結構優化是研制模仿型藥物的核心環節，不僅要獲得新的知識產權，而且還要在某些方面優於原藥，這就需要研究人員具有扎實全面的知識，高超的藥物設計技巧和豐富的研究經驗。此外，藥物結構優化相關的方法、技術和規則同樣也適用於原創型新藥先導化合物的優化，對於研制原創性藥物也同樣具有重要意義。筆者長期在一線從事新藥創制的基礎研究和產品研發，在研究過程中深刻體會到藥物（先導化合物）結構優化經歷了從盲目到自覺、從偶然到必然、從幸運發現到科學設計的一個漫長的發展歷程，其中積累了極其豐富的知識和經驗，因此產生了對此進行繫統總結和科學分析的想法。經過三年的努力，本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結合代表性的新藥研究案例，繫統論述藥物結構優化的原理、方法、技術和應用。本書從藥物分子的微觀結構和宏觀性質入手，繫統介紹了藥物結構優化的分子設計策略和藥物理化性質的經驗規則。雖然部分方法和技術在其他專著中也有所涉及，但本書更加側重於各項方法技術在藥物結構優化中的實際應用。新藥研發案例注重代表性和新穎性，很多案例選自藥物化學權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的文獻。另外，本書也引入了國內藥物化學家的研究成果，反映了我國在藥物結構優化領域的進展。本書同時也體現了作者本人對本領域的理解領悟和研究成果。鋻於在藥物開發過程中，由於候選藥物類藥性差而導致的藥物開發失敗概率占比很高，本書全面構建了迄今的上市小分子藥物理化性質數據庫，並對多種理化性質進行深入分析和規律歸納，尤其是一些尚未見文獻歸納的理化性質規律，比如熔點性質和特殊官能團分布等。這樣可在新藥研究的早期階段用於指導遴選、設計、優化先導化合物和候選藥物，增加新藥研發的成功率。本書內容分為三大部分。部分為藥物結構優化概論，簡要介紹了新藥創制的一般過程，藥物結構優化的主要任務和總體方法策略，以及藥物結構優化過程中的方法參數；第二部分為藥物結構優化的設計策略，以大量研究案例深入闡述了基團替換、骨架躍遷、基團添加、結構簡化、分子雜交、構像限制等設計策略；第三部分為藥物理化性質經驗規則，繫統介紹了全球上市小分子及中止藥物數據庫構建、熔點規則、分子量規則、脂水分配繫數（lgP）規則、酸堿解離常數（pKa）規則、氫鍵受體和供體（HBA和HBD）規則、芳香環和非芳香環數目分布規則、14種常見官能團分布規則、非碳氫原子數占非氫原子數比率（R 值）規則、不同理化性質之間的關聯。盛春泉撰寫了部分和第二部分，李劍撰寫了第三部分。本書希望為進一步提升我國新藥創制的研究水平和效率，推動醫藥企業增強自主研發能力和產業競爭力做些微小貢獻，希望為從事新藥研發的科研人員和在讀學生提供一本具有一定參考價值的學術專著和工具書。鋻於作者水平有限，不當與疏漏之處在所難免，敬請同行批評指正。盛春泉，李劍 2017年10月

書摘插畫

商品搜索

商品分类

【醫學】

【各大出版社】