了得網醫學_生物鐘與藥代動力學

產品特色

編輯推薦

? 服藥時間不同會導致藥物療效的差異
? 約有300種藥物的療效呈現給藥時間依賴性，“臨床篇”詳細介紹了高血壓、高脂血癥等常見病的病因、治療藥物和藥代動力學的節律及時辰治療
? 與傳統的給藥方案相比，時辰治療給藥方案能使藥物耐受性提高5倍、療效提高2倍
? 全方位展示了藥物代謝酶/ 轉運體表達與活性的時辰節律，以及時鐘基因對藥物代謝酶/ 轉運體的調控效應與作用機制

內容簡介

生物鐘與藥代動力學為新興交叉領域，該領域的研究成果可直接用於指導臨床藥物的科學合理使用。《生物鐘與藥代動力學》分為上、中、下三篇共十三章。上篇為基礎篇，簡要介紹了生物鐘繫統、藥代動力學、藥物代謝酶與轉運體；中篇為科研篇，介紹了生物鐘與藥代動力學的常用研究工具和方法、代謝酶與轉運體的時辰節律調控；下篇為臨床篇，介紹了高血壓、高脂血癥、類風濕關節炎、癌癥、哮喘等疾病的病因、治療藥物和藥代動力學的節律及時辰治療。《生物鐘與藥代動力學》詳細闡述了生物鐘與藥代動力學的基礎理論、研究進展及臨床應用，全方位展示了藥物代謝酶/轉運體表達與活性的時辰節律，以及時鐘基因對藥物代謝酶/轉運體的調控效應與作用機制。

目錄
基礎篇
**章生物鐘繫統 3
**節時鐘因子 10
第二節生物鐘與健康 16
第三節常用術語 30
第二章藥代動力學 33
**節概述 33
第二節藥代動力學與藥物研發 40
第三節時辰藥代動力學 42
第四節常用術語 44
第三章藥物代謝酶 46
**節 Ⅰ相代謝酶 46
第二節 Ⅱ相代謝酶 51
第四章藥物轉運體 56
**節攝取轉運體 56
第二節外排轉運體 59
科研篇
第五章常用研究方法 65
**節動物實驗 65
第二節組織微粒體代謝實驗 73
第三節細胞實驗 74
第四節雙熒光素酶報告基因檢測 79
第五節血清刺激實驗 81
第六節實時熒光定量聚合酶鏈反應 83
第七節蛋白質印跡法 86
第八節染色質免疫沉澱 88
第九節電泳遷移率變動分析 90
第六章 Ⅰ相代謝酶的節律研究 93
**節 Cyp2a4/5的節律 93
第二節 Cyp2b10的節律 111
第三節 Cyp2e1的節律 121
第四節 Cyp3a11的節律 129
第五節 Fmo5的節律 159
第六節其他酶的節律 170
第七章 Ⅱ相代謝酶的節律研究 180
**節 Ugt1a1 的節律 180
第二節 Ugt2b 的節律 195
第三節 Sult1a1 的節律 203
第八章轉運體的節律研究 212
**節 Mrp2的節律 212
第二節 P-gp 的節律 226
臨床篇
第九章高血壓的時辰治療 239
**節高血壓概述 239
第二節常用藥物及藥代動力學 241
第三節時辰用藥 248
第十章高脂血癥的時辰治療 255
**節脂代謝與高脂血癥概述 255
第二節常用藥物及藥代動力學 261
第三節時辰用藥 268
第十一章類風濕關節炎的時辰治療 273
**節類風濕關節炎概述 273
第二節常用藥物及藥代動力學 274
第三節時辰用藥 277
第十二章癌癥的時辰治療 281
**節癌癥概述 281
第二節常用治療方法 284
第三節時辰用藥 285
第十三章哮喘的時辰治療 289
**節哮喘概述 289
第二節常用藥物及藥代動力學 291
第三節時辰用藥 293
參考文獻 298

在線試讀

基礎篇
**章生物鐘繫統
地球繞地軸自轉的周期為23小時56分4秒，繞太陽公轉的周期為365.25天。地球還有一個圍著它繞轉的衛星，即月球。月球公轉的周期為29.5天（朔望月）。月球繞著地球轉，地球和月球一起繞著太陽轉，它們的旋轉律動無時無刻不在影響和控制著地球上的生物。太陽是地球上所有生命的能源和動力，隻有當生命的節奏與自然環境，特別是與能量供應的節奏吻合的時候，纔能在生物演化的過程中被自然選擇而存活下來。
生物節律
生物的行為活動和生理功能具有多種節律，按其周期長短可分為以下幾類：①超日節律，指周期短於20小時、變動頻率超過每日1次的生物節律，如機體電位變化和呼吸往復。②近似晝夜節律，指周期約為24小時的生物節律，有人直接稱之為“晝夜節律”，但是按照時辰生物學的定義，近似晝夜節律與晝夜節律並非同一概念。近似晝夜節律指在沒有任何授時因子（光、溫度和食物等）的條件下，機體表現出來的自身固有節律。它接近但往往並不恰好等於一晝夜的時間，而晝夜節律是指機體的近似晝夜節律與環境晝夜變動節律同步後的表現。此時機體的近似晝夜節律具有與環境節律相同的周期，即一晝夜。哺乳動物的睡眠-覺醒、攝食、軀體活動、心率、血壓、體溫和激素（如褪黑素）等皆具有晝夜節律。③近似潮汐節律，指周期約為12.4小時的生物節律。海洋生物的生理功能和行為活動常具有這種節律。④亞日節律，指周期性變化頻率少於每日1次的節律。一般周期長於28小時的節律屬於亞日節律。例如，婦女月經周期節律、鳥類遷徙的季節節律及動物的鼕眠。以上這些節律都是生物為了適應地球自轉和公轉導致的自然環境周期性變化（如光照、溫度、濕度和食物供應等）而形成的。生物節律是由體內存在的“生物鐘”控制和調節的。生物鐘是生物體內在的計時結構或時鐘，啟動和控制著所有生物節律。
前300多年就有了關於生物鐘的記載，古馬其頓國王亞歷山大大帝發現了酸豆樹每天按時開花、凋零的現像。他手下的船長安德羅斯申尼斯也曾向亞歷山大大帝描述羅望子樹的樹葉晝夜開合現像。前300年的戰國時期，中醫經典《黃帝內經》有雲：“朝則人氣始生，病氣衰，故旦慧；日中人氣長，長則勝邪，故安；夕則人氣始衰，邪氣始生，故加；夜半人氣入藏，邪氣獨居於身，故甚也。”疾病的普遍規律為白天向愈，夜晚加重，皆因晝則陽盛，人體抗邪能力趨強，夜則陽衰，人體抗邪能力向弱。《黃帝內經》詳細描述了人的身體狀況隨環境變動而變化的周期性現像，提出“人與天地相應”，主張“因時施治”。達爾文也研究過植物的晝夜節律，並提出晝夜節律的可遺傳性。正式提出和記載植物生物鐘現像的人，是如今人們熟知的、以創建動植物分類和雙名法而享譽世界的瑞典博物學家卡爾？林奈。1751年，他觀察到黃鵪菜和蒲公英每天都以0.5小時為周期綻放、凋落。於是，林奈就把它們和金絲桃、萬壽菊、睡蓮等不同時間開放的花種在一起，把花圃修建得像鐘面一樣，組成花的“時鐘”（圖1-1A）。這些花在24小時內陸續開放，人們隻要看看什麼花剛剛開放，就知道大致是幾點鐘。1729年，法國天文學家麥蘭觀察到，含羞草在白天的時候會精神抖擻地展開葉片，而到了夜晚，它們的葉片就會合攏垂下（圖1-1B）。他把含羞草放到一個不透光的碗櫥裡（黑暗環境中），試圖看看含羞草的葉片會不會發生變化。結果發現盡管含羞草一直在暗處，但它的葉子仍然有節奏地開合，仿佛有自己的晝夜時間表（圖1-1B）。在它的“主觀黑夜”裡，其葉子打蔫，而在它的“主觀白晝”裡，葉子又挺起來。此外，所有的葉子都在同一時間完成這一活動。可以說，是麥蘭**次記錄了內源性的而不是光或其他外因造成的晝夜節律性振蕩。
圖1-1林奈的花鐘（A）和含羞草葉片的晝夜節律現像（B）
在日常生活中，幾乎每個人都有這樣一種感覺：有時體力充沛，情緒飽滿，精神煥發，而有時卻又感到渾身疲乏，情緒低落，精神萎靡。迥然不同的兩種情況是怎麼在同一個人身上發生的呢？20世紀初，德國內科醫生Wilhelm Fliess和奧地利心理學家Hermann Swoboda通過長期的臨床觀察，揭開了其中的奧秘。原來，在患者的病癥、情感及行為的起伏中，存在著一個以23天為周期的體力盛衰變化（稱為“體力鐘”）和以28天為周期的情緒波動（稱為“情緒鐘”）。體力鐘影響著人們的體力狀況，包括對疾病的抵抗能力、肌肉收縮能力、身體各部位的協調工作能力、動作速度、生理變化適應能力及其他一些基本的身體功能和健康狀況等。情緒鐘影響著人們的創造力、對事物的敏感性和理解力及心理方面的一些機能等。大約過了20年，奧地利因斯布魯克大學的Alfred Teltscher教授，在研究了數百名高中和大學學生的考試成績後，發現人的智力是以33天為波動周期的（稱為“智力鐘”）。智力鐘影響著人們的記憶力、敏捷性及對事物的接受能力、邏輯思維和分析能力等。後來，人們把這三位科學家發現的三個生物節奏總結為“人體生物三節律”，又稱“PSI周期”［PSI分別代表physica（l體力）、sensitive（情緒）、intellectual（智力）］。科學家們將體力、情緒與智力盛衰起伏的周期性節奏，繪制成三條波浪形的人體生物節律曲線（圖1-2），並將其形像地比喻為一曲優美的生命重奏。
圖1-2生物節律曲線圖
20世紀中期，人們開始對生物鐘進行廣泛和深入的研究。德國生物學家Erwin Bunning、Jurgen Walther Ludwig Aschoff和美國生物學家Colin Pittendrigh被認為是生物鐘研究的開創者。Bunning研究的是植物的葉閉合活動的生物鐘行為，Aschoff研究的是人的體溫、活動等和鳥類的一些生物鐘行為，而Pittendrigh研究的是果蠅運動的生物鐘行為。隨著生態學、動物行為學、原生動物學、進化生物學、哺乳動物生理學及生物醫學、農學等學科的發展，人們發現生物鐘是存在於包括人類在內的幾乎所有生物體內的現像。這個時鐘有助於我們為日常的生理功能做好準備，這種規律性的適應被稱為“晝夜節律”，但是人體內部生物鐘的工作原理仍然是個謎。對於生物鐘工作原理的探究直到20世紀90年代纔取得了重大突破，科學家們至今仍在對生物鐘的運行機制進行更為深入的研究和探討。
在所有的生物節律中，晝夜節律與人類的關繫*為緊密。地球上億萬年晝來夜往，永不停息，人體的各種生理功能隨之建立了有規律的晝夜周期。人的體溫早晨稍低，白天逐漸上升。新陳代謝活動，白天分解過程旺盛，晚間則同化過程增強。白天交感神經活動占優勢，夜晚副交感神經活動占優勢。人體的腎上腺素含量在白天某一時刻達到**水平，然後逐漸下降，12小時後再度上升。正常情況下，這些生理變化在一天之中的波動幅度是基本恆定的。人的學習與記憶能力、情緒和工作效率等也有明顯的晝夜節律波動。有人總結了人體一天中的各種生理波動，具體如下：
1點：處於深夜，多數人已經睡了3～5小時，由入睡期—淺睡期—中等程度睡眠期—深睡期，進入有夢睡眠期。此時易醒/有夢，對痛特別敏感，有些疾病此時易加劇。
2點：肝髒仍繼續工作，利用這段人體安靜的時間，加緊產生人體所需要的各種物質，並把一些有害物質清除到體外。此時人體大部分器官工作節奏均放慢或停止工作，處於休整狀態。
3點：全身休息，肌肉完全放松，此時血壓低，脈搏和呼吸次數少。
4點：血壓更低，腦部的供血量*少，肌肉處於*微弱的循環狀態，呼吸仍然很弱，人容易死亡。此時全身器官工作節奏仍處於放慢狀態，但聽力很敏銳，易被微小的動靜所驚醒。
5點：腎髒分泌少，人體已經歷了3～4個“睡眠周期”（無夢睡眠與有夢睡眠構成睡眠周期），此時覺醒起床，很快就能進入精神飽滿狀態。
6點：血壓升高，心率加快，體溫上升，腎上腺皮質激素分泌開始增加，此時機體已經蘇醒，為**次**記憶時期。
7點：腎上腺皮質激素的分泌進入高潮，體溫上升，血液循環加速，免疫功能增強。
8點：機體休息完畢進入興奮狀態，肝髒已將身體內的大部分毒素排盡。大腦記憶力強，為第二次**記憶時期。
9點：神經興奮性提高，記憶仍保持**狀態，疾病感染率降低，痛覺*不敏感。心髒功能增強，精力旺盛。
10點：積極性上升，熱情將持續到午餐時間，人體處於**次**狀態。此時為創造力*旺盛時刻。
11點：心髒繼續有節奏地工作，並與心理上的積極狀態保持一致，人體不易感到疲勞，幾乎感覺不到大的工作壓力。
12點：人體的全部精力都已調動起來。全身總動員，需進餐。此時對酒精敏感。午餐時飲酒，下半天的工作會受到重大影響。
13點：午餐後，精神困倦，白天**階段的興奮期已過，此時感到有些疲勞，宜適當休息，**午睡0.5～1小時。
14點：精力消退，此時反應遲緩。
15點：身體狀態改善，感覺器官此時尤其敏感，人體重新走入正軌。工作能力逐漸恢復，可持續數小時。
16點：此時為第三次**記憶時期。同時，血液中糖分增加，但很快又會下降，醫生把這一現像稱為“餐後糖尿病”。
17點：工作效率更高，嗅覺、味覺處於*敏感時期，聽覺處於一天中的第二高潮。此時開始鍛煉比早晨效果好。
18點：體力和耐力達一天中**峰，此時痛感重新下降，運動員此時應更加努力訓練，可取得好的運動效果和訓練成績。
19點：血壓上升，心理穩定性降到**點，精神*不穩定，容易激動，小事可引起口角。
20點：當天的食物、水分都已充分儲備，體重*重。反應異常迅速、敏捷，司機處於**狀態，不易出事故。

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