了得網醫學_抗腫瘤藥物設計與發現（原著第二版）

編輯推薦

這是一部21世紀腫瘤藥物發現的重要參考書，分為五個部分：基本原理、方法學、臨床用藥、新藥和臨床腫瘤藥物現狀。涵蓋了從靶標識別和確證、先導物發現和優化，到藥理學評價、臨床試驗和注冊整個過程，便於讀者對腫瘤藥物設計與發現這一領域有整體的了解，對關鍵問題和涉及的復雜性有更好的理解。
本書針對特異性腫瘤藥物，如靶性藥物闡述了幾種策略。由於腫瘤患者存在非常大的差異性，因此個性化治療開始得到重視。提高全基因組測序的實用性並降低其成本非常重要，這能夠使個性化治療得以開展。基於腫瘤發生過程中DNA修復缺陷，通過開發基於“致死合成”理念的特定DNA修復抑制劑，腫瘤選擇性治療將成為可能。某些情況下，可以用抗體將非特異性藥物用於靶向治療腫瘤，另外，利用中間代謝能量通路中的特異性突變也是可行的。

內容簡介

本書以抗癌藥物設計與發現為主線，從基本原理、方法學、臨床研究中的藥物、新化合物和臨床抗癌藥物應用現狀等幾個部分繫統地闡述了當代癌癥治療藥物發現的綜合靶標、技術與模型、快速循證醫學原則與臨床試驗設計的審批，代表性地描述了方法學中所涉及的具體實例和發現的新藥，前瞻性地指出在臨床上抗癌藥物應用過程中無論是常規化療藥物還是目前研究較多的分子靶向藥物均存在產生耐藥性的問題。本書不僅在思路上給讀者以啟發，而且在基本原理、成藥性靶點方面進行了詳盡地闡述，尤其在基於結構的藥物設計與藥代動力學優化的思路與新技術方法方面給讀者以指導，力求使讀者全面而深入地理解目前抗癌新藥從設計、發現到臨床前研究和臨床評價所涉及的新理論、新靶點、新技術和研究中的新藥。
本書適合於藥學專業和有機化學專業、生物制藥專業的教學、科研、管理和情報人員，癌癥相關的基礎與臨床研究人員閱讀。

作者簡介

盛春泉，1978年生，藥物化學博士，現任第二軍醫大學藥學院副院長，國家重點學科藥物化學教研室主任、教授、博士生導師，兼任中國藥學會藥物化學專業委員會委員、中國化學會計算化學專業委員會委員、上海市藥學會常務理事、上海市藥物化學專業委員會副主任委員等學術職務。入選國家“青年科學基金”、*“長江學者”（青年學者）、科技部“863青年科學家”、上海市“曙光學者”、上海市“青年科技英纔”、上海市“青年科技啟明星”等11項省部級以上高層次人纔計劃。研究方向為化學治療新藥發現和開發，主持國家自然科學基金、國家科技重大專項、國家863項目等10餘項基金課題，研發化藥1.1類抗真菌創新藥物艾迪康唑完成III期臨床。作為主要發明人獲得國家發明專利授權30餘項。獲得國家科技進步二等獎（2015年，排名第5）、中國藥學會施維雅青年藥物化學家獎、明治乳業生命科學獎、全國博士學位論文提名獎、上海市博士學位論文等10餘項獎勵。

篇基本原理與方法學 001
第1章現代抗癌藥物發現：整合靶標、技術和治療手段的個性化藥物 003
1.1 引言：變化的時代 003
1.2 成功和局限 003
1.2.1 細胞毒性藥物 003
1.2.2 新型分子抗癌藥物 004
1.3 分子靶向治療面臨的挑戰 009
1.4 面對腫瘤藥物發現和發展的挑戰 011
1.5 綜合的小分子藥物發現和發展 014
1.6 新的分子靶點：可以成藥的癌癥基因組和表觀基因組 015
1.7 從藥物靶點到候選藥物開發 020
1.7.1 藥物發現方法總述 020
1.7.2 命中化合物和先導化合物的產生 022
1.7.3 先導化合物性質分析和多參數優化 025篇基本原理與方法學 001
第1章現代抗癌藥物發現：整合靶標、技術和治療手段的個性化藥物 003
1.1 引言：變化的時代 003
1.2 成功和局限 003
1.2.1 細胞毒性藥物 003
1.2.2 新型分子抗癌藥物 004
1.3 分子靶向治療面臨的挑戰 009
1.4 面對腫瘤藥物發現和發展的挑戰 011
1.5 綜合的小分子藥物發現和發展 014
1.6 新的分子靶點：可以成藥的癌癥基因組和表觀基因組 015
1.7 從藥物靶點到候選藥物開發 020
1.7.1 藥物發現方法總述 020
1.7.2 命中化合物和先導化合物的產生 022
1.7.3 先導化合物性質分析和多參數優化 025
1.8 分子靶向癌癥治療的案例分析 028
1.8.1 伊馬替尼和達沙替尼 028
1.8.2 索拉非尼 028
1.8.3 維羅非尼 028
1.8.4 HSP90抑制劑17-AAG和NVP-AUY922 029
1.8.5 ABT-737和Navitoclax 029
1.9 生物標志、藥理學逐位追蹤和臨床研發 031
1.10 結論和展望：朝著個性化的分子抗癌藥物發展 033
1.11 信息公開 036
參考文獻 036
第2章藥物基因組學和個體化用藥在癌癥治療中的應用 049
2.1 簡介 049
2.2 人體對藥物反應多樣性的分子基因組學基礎 049
2.2.1 種繫多態性 049
2.2.2 體細胞突變 051
2.3 遺傳藥理學發現、確認和應用的方法學研究 051
2.3.1 候選基因相關研究 051
2.3.2 全基因組關聯研究（GWASs）和深度測序 052
2.3.3 遺傳藥理學檢測的臨床應用 052
2.3.4 伴隨式診斷的發展 053
2.4 治療響應中重要的臨床遺傳藥理學標志 054
2.4.1 治療響應中臨床上重要的種繫標志 054
2.4.2 臨床上治療響應重要的體細胞標志物 060
2.5 結論 068
參考文獻 068
第3章天然產物化學和抗腫瘤藥物發現 083
3.1 引言 083
3.2 抗腫瘤天然產物及其藥物 084
3.2.1 依西美坦 084
3.2.2 氟維司群 085
3.2.3 黃酮類化合物 086
3.2.4 貝沙羅汀 087
3.2.5 埃博霉素 088
3.2.6 美登素 090
3.2.7 格爾德霉素 091
3.2.8 UCN-01 092
3.2.9 喜樹堿 092
3.2.10 靈菌紅素 094
3.2.11 氮雜胞苷 095
3.2.12 FK-228 096
3.2.13 Hemiasterlin 099
3.2.14 軟海綿素 100
3.2.15 曲貝替定 101
3.3 展望 102
參考文獻 103
第4章結構生物學和抗腫瘤藥物設計 110
4.1 引言 110
4.2 結構生物學方法 111
4.2.1 蛋白質表達和純化 111
4.2.2 結晶和數據采集 112
4.2.3 結構測定 113
4.2.4 小角X射線散射 113
4.2.5 核磁共振 114
4.3 結構生物學和基於結構的藥物設計 114
4.4 運用X射線晶體學進行片段篩選 116
4.5 案例—蛋白激酶B抑制劑：從苗頭片段到臨床候選藥物 117
4.5.1 引言 117
4.5.2 生物學及其原理 117
4.5.3 苗頭化合物的確證 118
4.5.4 實例1：化合物1到臨床候選藥AT13148的優化 119
4.5.5 實例2：化合物2到候選化合物AZD5363的優化 122
4.6 結論 125
參考文獻 125

第二篇實驗室與臨床上用的藥物 129
第5章替莫唑胺：從細胞毒素到分子靶向藥物 131
5.1 引言 131
5.2 咪唑四嗪和米托唑胺 132
5.3 從米托唑胺到替莫唑胺 134
5.4 替莫唑胺的化學合成 136
5.5 替莫唑胺早期臨床試驗 137
5.6 替莫唑胺的作用模式 138
5.6.1 化學激活 138
5.6.2 替莫唑胺與DNA的相互作用及修復過程 140
5.7 MGMT基因表觀遺傳學的沉默 142
5.8 新型替莫唑胺類似物 142
5.9 總結：替莫唑胺，靶點，分子靶點，確證的靶點 144
參考文獻 145
第6章替莫唑胺：發明專利及風險 148
6.1 引言 148
6.2 美國專利5260291（1993）的歷史 149
6.3 癌癥研究科技有限公司等（原告）vs 巴爾實驗室股份有限公司等（被告） 151
6.4 裁決 154
6.5 上訴 155
6.6 結論 156
6.7 致謝 156
參考文獻 157
第7章新一代治療癌癥的細胞靶向藥物 158
7.1 引言 158
7.2 vintafolide（MK-8109或EC145）：新型的靶向葉酸的長春花生物堿 160
7.3 F14512：精胺偶聯的表鬼臼毒素 164
7.4 總結 167
參考文獻 168
第8章 DNA修復作為治療靶點 172
8.1 簡介 172
8.1.1 靶向DNA的癌癥治療 172
8.1.2 DNA修復對腫瘤的作用 173
8.1.3 抑制DNA修復治療腫瘤 173
8.2 O 6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉移酶 173
8.2.1 DNA烷化劑的研究進展和作用機制 173
8.2.2 O6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉移酶在DNA修復和烷化劑耐藥中的作用 174
8.2.3 AGT抑制劑的研究進展：臨床前數據 175
8.2.4 AGT抑制劑的臨床試驗 176
8.3 堿基切除修復和單鏈斷裂修復 176
8.3.1 PARP在DNA修復中的作用 177
8.3.2 PARP抑制劑的研究進展 178
8.3.3 PARP抑制劑的放化療增敏研究 179
8.3.4 PARP抑制劑的臨床試驗 182
8.3.5 APE-1在BER和SSBR中的作用 183
8.3.6 APE-1抑制劑的研究進展 184
8.4 錯配修復 184
8.5 雙鏈斷裂修復：非同源末端連接 185
8.5.1 DNA-PK在DNA DSB修復中的作用 186
8.5.2 DNA-PK抑制劑的研究進展 187
8.6 雙鏈斷裂修復：同源重組修復 188
8.6.1 HRR抑制劑的研究進展 190
8.7 腫瘤治療的合成致死 193
8.7.1 “合成致死”概念 193
8.7.2 PARP和HRR的合成致死 194
8.7.3 PARP抑制劑合成致死的臨床應用 196
8.7.4 合成致死的其他案例 196
8.8 結論 197
參考文獻 197
第9章利用分子伴侶進行抗癌藥物的開發：HSP90抑制劑的過去、現在和將來 215
9.1 引言 215
9.2 HSP90的生物學功能 216
9.3 HSP90和腫瘤 217
9.4 HSP90抑制劑的發現與發展：從化學探針到藥物 218
9.5 結合至N-末端ATP結合口袋的HSP90抑制劑 222
9.5.1 苯醌安莎類抗生素 222
9.5.2 間苯二酚類HSP90抑制劑 225
9.5.3 嘌呤和嘌呤類HSP90抑制劑 228
9.5.4 其他N-末端HSP90抑制劑 229
9.6 結合至其他位點的HSP90抑制劑 233
9.6.1 香豆素抗生素HSP90抑制劑 233
9.6.2 其他HSP90抑制劑 234
9.7 未來的潛在靶點 234
9.8 總結與展望 236
9.9 利益衝突 238
參考文獻 238
第10章腫瘤血管生成抑制劑 249
10.1 簡介：腫瘤血管生成的過程 249
10.2 “血管網絡”信號的復雜性 250
10.2.1 血管生成因子 250
10.2.2 血管內皮生長因子 253
10.2.3 血小板衍生生長因子 254
10.2.4 成纖維細胞生長因子 254
10.2.5 表皮生長因子 254
10.2.6 肝細胞生長因子 254
10.2.7 血管生成素和Tie受體 255
10.2.8 Delta及Jagged配體與Notch信號 256
10.2.9 缺氧誘導因子 257
10.2.10 受體酪氨酸激酶信號 257
10.2.11 內皮代謝 258
10.2.12 腫瘤相關基質 258
10.2.13 炎癥與免疫繫統 259
10.2.14 “血管網” 260
10.3 抗血管生成策略 261
10.3.1 傳統療法的抗血管生成活性 262
10.3.2 抗血管生成藥 263
10.3.3 阿柏西普 265
10.3.4 VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑 265
10.3.5 EGFR單克隆抗體 266
10.3.6 PI3K信號通路的抑制 266
10.3.7 伴侶和氧化還原勢控制 267
10.3.8 內源性抗血管生成蛋白 267
10.3.9 抗血管增生療法觀：腫瘤脈管繫統正常化 267
10.4 抵抗力：抗血管生成療法的關鍵 269
10.4.1 抗血管生成療法所誘導的缺氧 269
10.4.2 細胞因子和生長因子上調療法 270
10.4.3 腫瘤特征與突變 271
10.4.4 微環境 271
10.4.5 腫瘤血管內皮標志物生物學 271
10.4.6 上皮細胞間質轉型 272
10.4.7 周細胞 272
10.5 抗血管生成策略中的臨床和生物標志物 273
10.5.1 血管生成的臨床病理 273
10.5.2 血漿標記物 274
10.5.3 VEGFR受體和單核苷酸多態性 274
10.5.4 EPC試驗 274
10.5.5 成像 275
10.5.6 高血壓 276
10.6 總結 277
參考文獻 278
第11章前列腺癌治療藥——CYP17抑制劑的復興 291
11.1 前列腺癌：流行病學、診斷與目前的治療方法 291
11.2 雄性激素和激素治療 293
11.2.1 雄激素與雄激素受體結合 293
11.2.2 雄激素刺激的靶點 294
11.3 使用激素療法治療 295
11.3.1 雌激素和孕激素 295
11.3.2 睪丸切除術 295
11.3.3 促性腺激素釋放激素類似物（激動劑和拮抗劑） 295
11.3.4 AR拮抗劑（雄激素拮抗劑） 295
11.4 CYP17抑制劑—治療前列腺癌的期望方法 297
11.4.1 CYP17在雄激素生物合成的核心作用 297
11.4.2 CYP17：生物化學和晶體結構 297
11.5 甾體類CYP17抑制劑 300
11.5.1 假底物 300
11.5.2 滅活的機制 300
11.5.3 配體與血紅素鐵的配位 301
11.5.4 甾體骨架的優化 308
11.6 非甾體類CYP17抑制劑 308
11.6.1 酮康唑 308
11.6.2 Orteronel（TAK700） 309
11.6.3 VT-464 310
11.6.4 雜環甲基取代的咔唑、芴和二苯並呋喃 311
11.6.5 咪唑基或吡啶甲基取代的多氯聯苯 312
11.6.6 不飽和萘 313
11.6.7 分支型雙芳基取代的雜環化合物 313
11.6.8 其他 314
11.7 後阿比特龍時代的CYP17抑制劑 315
11.7.1 選擇性C17,20-裂解酶抑制劑 315
11.7.2 CYP17的雙重抑制劑：C17,20-裂解酶和CYP11B1 315
11.7.3 CYP17的雙重抑制劑：C17,20-裂解酶和CYP11B2 315
11.8 復興之路：總結與結論 316
參考文獻 316
第12章腫瘤中的細胞凋亡：機制、調控異常和治療靶標 327
12.1 細胞凋亡的機制 327
12.1.1 外源性死亡受體（DR）凋亡通路 328
12.1.2 內源性線粒體凋亡通路 329
12.1.3 腫瘤抑制因子p53誘導的細胞凋亡 330
12.2 細胞凋亡的缺失和抗腫瘤藥物的耐藥性 331
12.2.1 無法識別DNA損傷 332
12.2.2 促凋亡蛋白或受體的功能喪失 332
12.2.3 存活通路上調 334
12.2.4 促凋亡蛋白水平的降低 335
12.3 細胞凋亡中的治療靶標 335
12.3.1 直接刺激細胞凋亡通路 336
12.3.2 提高細胞內應激 336
12.3.3 下調抗凋亡蛋白 338
12.3.4 促凋亡蛋白在細胞內表達或者激活的增加 342
12.3.5 靶向突變的p53 344
12.3.6 靶向野生型p53 345
12.4 結論 347
參考文獻 348
第13章靶向MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用：新型抗腫瘤藥物的設計、發現和開發 360
13.1 p53和腫瘤 361
13.1.1 MDM2、MDMX和p53調控 362
13.2 MDM2-p53相互作用 364
13.2.1 MDM2的結構生物學 364
13.3 MDM2-p53抑制劑 366
13.3.1 多肽抑制劑 366
13.3.2 多肽模擬物抑制劑 367
13.3.3 小分子抑制劑 371
13.4 MDMX-p53抑制劑 384
13.5 進入臨床試驗階段的MDM2-p53抑制劑 385
13.5.1 RG7112 386
13.6 結論 386
參考文獻 386
第14章靶向改變代謝——新興腫瘤治療策略 392
14.1 腫瘤的代謝改變 392
14.1.1 基因表達模式的適應性變化 392
14.1.2 瓦博格效應（The Warburg Effect） 394
14.1.3 谷氨酰胺代謝（glutaminolysis） 395
14.1.4 代謝適應和氧化應激 396
14.2 腫瘤中氧化應激內環境穩態的調節 396
14.2.1 氧化應激、谷胱甘肽和戊糖磷酸途徑 397
14.2.2 ROS傳感和S-谷胱甘肽化 398
14.2.3 代謝傳感和O-GlcNAc糖基化修飾 399
14.3 靶向腫瘤代謝療法的發展 400
14.3.1 靶向腫瘤糖酵解的抑制劑 401
14.3.2 丙酮酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶激酶 403
14.3.3 丙酮酸激酶M2 404
14.3.4 乳酸脫氫酶 405
14.3.5 靶向腫瘤內ROS調控和谷氨酰胺代謝的抑制劑 405
14.4 展望 406
參考文獻 407
第15章磷脂酰肌醇3-激酶通路的抑制劑 413
15.1 簡介 413
15.2 抑制機理 414
15.3 PI3K抑制劑的主要類型的演化 414
15.4 PI3K亞型的選擇性抑制劑 424
15.5 非可逆的PI3K抑制劑 430
15.6 總結與結論 432
參考文獻 432
第16章具有DNA細胞毒性的抗體偶聯藥物 442
16.1 抗體偶聯藥物的組成 442
16.2 含有傳統的DNA相互作用制劑的抗體偶聯藥物 445
16.3 含有DNA切斷劑的抗體偶聯藥物 446
16.4 含有DNA小溝烷化劑和交聯劑的抗體偶聯藥物 448
16.5 抗體偶聯藥物的展望 450
參考文獻 451
第17章端粒酶的抑制：前景、進展和潛在的缺陷 453
17.1 引言 453
17.1.1 端粒 453
17.1.2 逃避衰老和實現永生化 455
17.1.3 端粒酶組分 455
17.1.4 端粒酶機制 456
17.1.5 端粒酶結構 457
17.1.6 端粒酶逆轉錄酶 457
17.1.7 端粒酶RNA 458
17.2 端粒酶抑制劑的潛在問題 458
17.2.1 滯後階段 458
17.2.2 對表達端粒酶的體細胞的影響 459
17.2.3 端粒酶抑制劑的耐藥性 459
17.3 通過小分子藥物直接抑制端粒酶 460
17.3.1 端粒酶活性與端粒長度動力學實驗 460
17.3.2 經典核苷類逆轉錄酶抑制劑對端粒酶的抑制 462
17.3.3 BIBR1532，非核苷類端粒酶抑制劑 464
17.3.4 GRN163L，反義寡核苷酸抑制劑 465
17.4 使G-四鏈體穩定的分子間接抑制端粒酶活性 467
17.4.1 G-四鏈體配體的親和性和特異性 469
17.4.2 抑制端粒酶與縮短端粒 471
17.4.3 G-四鏈體配體使端粒脫帽 471
17.4.4 對癌細胞的特異性超過正常細胞 472
17.4.5 不同構像的G-四鏈體的特異性 473
17.4.6 端粒G-四鏈體靶向化合物的臨床前研究 474
17.5 展望 474
參考文獻 475
第18章靶向B-RAF：B-RAF抑制劑的發現及發展 488
18.1 B-Raf激酶信號轉導 488
18.2 B-RAF的結構和調控 491
18.3 索拉非尼（NEXAVAR?或BAY43-9006） 492
18.3.1 索拉非尼的發現 492
18.3.2 B-RAF中索拉非尼的結構 493
18.3.3 索拉非尼的生物學 494
18.3.4 索拉非尼的臨床療效 495
18.4 RAF265 496
18.4.1 RAF265的發現 496
18.4.2 在B-RAF中 RAF265的結構 496
18.4.3 RAF265的臨床療效 497
18.5 LGX818 498
18.6 維羅非尼（ZELBORAF?或PLX4032） 498
18.6.1 維羅非尼的發現 498
18.6.2 維羅非尼在B-RAF中的結構 499
18.6.3 維羅非尼的生物學 501
18.6.4 維羅非尼的臨床作用 502
18.7 達拉菲尼（TAFINLAR?或GSK2118436） 505
18.7.1 SB-590885的發現 505
18.7.2 達拉菲尼的發現 506
18.7.3 達拉菲尼在基因結構的研究 509
18.7.4 達拉菲尼的生物學研究 510
18.7.5 達拉菲尼臨床療效的研究 511
18.8 XL281（BMS-908662） 513
18.9 耐藥機制研究 513
18.9.1 獲得性耐藥性 513
18.9.2 組合療法 515
18.10 結論 516
參考文獻 517

第三篇抗腫瘤藥物在臨床中的實現 521
第19章抗腫瘤藥物發現和研發中失敗的模式 523
19.1 引言 523
19.2 臨床研發中的問題 524
19.2.1 臨床Ⅰ期 524
19.2.2 臨床Ⅱ期 530
19.2.3 臨床Ⅲ期 531
19.3 結論 533
參考文獻 533
第20章抗癌藥物注冊與監管：當前挑戰與對策 536
20.1 引言 536
20.2 美國的監管框架 537
20.2.1 美國的咨詢過程 538
20.2.2 美國的孤兒藥 539
20.2.3 突破療法 539
20.2.4 兒科 539
20.3 歐盟的監管框架 540
20.3.1 歐盟批準方案 541
20.3.2 歐盟的孤兒藥 544
20.3.3 兒科藥品 545
20.4 當前問題和抗癌藥品監管的未來方向 546
20.4.1 自適應許可 548
20.4.2 治療劑和伴隨診斷的共同開發 549
20.4.3 兩個或多個腫瘤產品組合試驗 550
20.5 結論 552
參考文獻 553

詞彙表 555
索引 559

前言

譯者前言
腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的重大疾病，也是全球新藥研發的熱點領域，據估計當前制藥工業大約有40%的新藥研發經費投入到抗腫瘤藥物上。在我國，癌癥發病率和死亡率均呈上升趨勢，亟須研制具有知識產權的抗腫瘤創新藥物。《抗腫瘤藥物設計與發現》（Cancer Drug Design and Discovery）正是一本繫統介紹抗腫瘤新研發的學術專著。本書英文版由英國倫敦大學藥學院（University College London）Stephen Neidle教授主編，版於2008年由Elsevier公司出版，隨即獲得了學術界廣泛的關注和好評，也已成為全球抗腫瘤藥物研究人員的重要參考書。第二版於2014年出版，新增了抗腫瘤新藥發現的新技術和各個領域的新進展，包括腫瘤基因組學、個體化給藥、DNA靶向藥物等。
本書以抗腫瘤藥物設計與發現為主線，分為基本原理和方法學（第1～4章），實驗室和臨床階段藥物（第5～18章），臨床上抗腫瘤藥物應用現狀（第19～20章）三篇，共計20章。本書41位作者來自8個國家的科研院所或制藥公司，均是各自領域的傑出學者。本書內容涵蓋了抗腫瘤新藥研發鏈的全過程，並重點介紹了藥物設計、先導化合物發現和優化、候選藥物的臨床前研究和臨床評價中所涉及的新理論、新技術、新靶點和在研新藥。本書提供了大量抗腫瘤新藥研發的案例和參考文獻，並前瞻性地指出了當前研究所面臨的問題和未來的發展方向。
本書的三位主譯均從事抗腫瘤新藥研發相關的研究，在科研工作中也經常從本書中獲得知識、思路和靈感，感謝化學工業出版社的邀請，促使我們將本書翻譯為中文版，希望為我國從事抗腫瘤新藥研發的研究人員提供一本有價值的參考書。
除了三位主譯，第二軍醫大學藥學院董國強（第8章）（第3章）、莊春林（第13章）、武善超（第14章）、宋雲龍（第15章）、鄭燦輝（第12章）、劉娜（前言、第4章、詞彙表、索引），山東大學藥學院杜呂佩（第11、16、17章）、馬朝（第18、19章）、姜天宇（第10、20章）、上海交通大學藥學院朱明彥（第1、2、5～7章）、趙亞雪（第9章）、劉嘉慧（第5、9章）、張晉毅（第6、7章）、康寧（第1章）等也承擔了部分翻譯工作，劉娜女士擔任了本書翻譯組的秘書，在此一並感謝。全書譯稿由盛春泉、李敏勇、周虎臣審校和修改。
由於譯者水平和能力有限，疏漏和不足之處在所難免，敬請讀者朋友批評指正。
盛春泉，李敏勇，周虎臣
2016年11月

前言
2008年，在本書版前言中，我寫道：“公眾和生物醫學領域對抗腫瘤新藥的需求非常迫切”。如今看來更是如此。近五年，制藥工業經歷了一段前所未有的混亂時期，但正在研發的抗腫瘤新藥數量並沒有出現下降的跡像，每年進入一期臨床試驗新藥和聯合用藥組合的數量一直保持在數百個。這種趨勢始於2008年，到2013年變得更加明顯。隨著科學家們對人類腫瘤發病分子機理和遺傳學機制的深入理解，這些進展正在轉化為新的治療藥物。其中好的例子或許是惡性黑色素瘤細胞中致癌基因BRAF突變被證實，這一結果推動了高效抑制劑的研發，其中一些抑制劑在臨床使用中效果顯著，但快速耐藥是目前面臨的嚴峻挑戰。另一項重要的臨床進展是化療耐藥性前列腺癌的治療，得益於激素通路抑制劑阿比特龍（abiraterone，Zytiga ）被加速審批進入臨床應用，諸多男性患者此前悲觀的態度正在發生改變。該藥是學術界研發抗腫瘤藥物的一個非常成功的案例，這並不令人喫驚，近五年學術機構參與度不斷增加是抗腫瘤新藥研發的一個顯著趨勢。學術機構通常配備優於企業研究人員的化學家和生物學家，並由他們領導團隊，以確保擁有出類撥萃的專業技術。然而，大多數新藥持續出自於制藥工業界，甚至擁有資源的學術項目有時還是需要與工業界緊密聯繫。因此，本書的作者組成具有多樣性，他們來自大小型制藥公司、高校和研究所，見證了抗腫瘤藥物發現從開始到繁盛的歷程。
從1986年到2002年，本書版的編寫始於我在英國癌癥研究所工作之時，那時我能夠優先聯繫到許多卓越的臨床醫生和科學家，尤其是Tim McElwain，Tom Connors和Ken Harrap，他們在推進癌癥治療標準化的過程中起到了關鍵作用，重要的是他們將實驗室科學成果轉化為臨床應用，終使患者受益。秉持這種精神，我希望第二版繼續在抗腫瘤藥物發現的基礎和轉化中起到積極作用。編寫本書的核心目標是，使其再次成為21世紀抗腫瘤藥物發現的重要參考書目，涵蓋了從靶標識別和確證、先導物發現和優化，到藥理學評價、終的臨床試驗和注冊整個過程，以便讀者對該領域有整體的了解，對關鍵問題和涉及的復雜性有更好的理解。第二版仍然分為五個部分：基本原理、方法學、臨床用藥、新藥和臨床腫瘤藥物現狀。有些章節在原來基礎上進行更新，尤其是有重大進展的部分；其他新章節反映了日益

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