章緒論

節現代藥學發展歷程001

第二節新藥研發的生物學基礎003

一、分子生物學概述003

二、基因組學概述006

三、生物技術概述008

四、新藥研發與生命科學012

第三節新藥及其研發過程014

一、新藥的定義和類型014

二、新藥研發的基本過程014

三、新藥研發的基本屬性017

第四節新藥研發的風險和利益018

一、新藥研發的特點018

二、新藥研發的風險020

三、新藥研發的利益023



第二章新藥設計與發現研究

節概述025

一、配基與靶點026

二、定量構效關繫040

三、分子結構設計042

四、先導物的質量評價044

第二節先導化合物的產生途徑047

一、傳統或經典途徑 047

二、天然化合物的篩選048

三、合理藥物設計與虛擬篩選055

四、組合化學與高通量篩選062

五、其他篩選方法067

第三節先導化合物的優化068

一、生物電子等排069

二、前藥修飾074

三、軟藥設計079

四、立體異構及外消旋轉換082

五、其他優化方法086



第三章新藥工藝與質量研究

節概述091

一、工藝與質量研究內容092

二、工藝與質量研究程序092

第二節新藥的制備工藝研究095

一、化學合成藥物095

二、中藥及天然藥物103

三、生物技術藥物105

四、藥物制劑109

五、制備工藝研究實例113

第三節新藥的質量控制研究118

一、質量標準的研究118

二、標準物質的研究130

三、質量穩定性的研究131

四、質量標準研究實例133

第四節試驗設計及優選方法142

一、單因素平行試驗142

二、正交試驗設計144

三、均勻試驗設計147

四、混料設計151



第四章新藥的藥理毒理研究

節概述155

一、藥理毒理研究內容155

二、藥理毒理研究程序156

三、非臨床研究質量管理規範157

第二節臨床前藥效學評價160

一、主要藥效學研究160

二、一般藥理學研究163

第三節臨床前安全性評價166

一、一般毒性試驗166

二、特殊毒性試驗175

三、藥物依賴性試驗186

四、刺激性、過敏性和溶血性試驗190

第四節臨床前藥代學評價197

一、研究意義與目的197

二、試驗設計方法198

三、評價內容及要求199

四、毒代動力學試驗202



第五章新藥的臨床試驗研究

節概述205

一、法規及倫理學要求205

二、臨床試驗質量管理規範206

三、臨床試驗分期及研究程序209

第二節Ⅰ期臨床試驗210

一、人體耐受性試驗210

二、臨床藥代動力學試驗212

三、Ⅰ期臨床試驗報告217

第三節Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗218

一、受試者選擇與退出218

二、試驗方案設計219

三、多中心試驗224

四、偏倚的控制225

五、病例報告表226

六、數據管理與統計分析227

七、試驗報告格式227

八、質量保證與質量控制227

九、新藥申請227

第四節Ⅳ期臨床試驗和上市監測228

一、Ⅳ期臨床試驗的特點228

二、Ⅳ期臨床試驗的內容228

三、Ⅳ期臨床試驗的要求229

四、不良反應的上市監測229

第五節生物等效性試驗231

一、生物利用度與生物等效性231

二、生物等效性的研究意義231

三、生物等效性試驗方法232

四、生物等效性試驗報告236



第六章新藥注冊與上市管理

節基本制度和要求237

一、藥品注冊相關概念237

二、藥品注冊基本制度238

三、藥品注冊工作時限241

第二節藥品注冊的分類管理242

一、藥品注冊分類242

二、申報資料項目243

三、申報資料要求245

第三節新藥注冊的審評審批248

一、注冊基本程序249

二、新藥的注冊檢查250

三、新藥的注冊檢驗251

四、新藥加快上市程序252

五、原輔包關聯審評審批253

第四節新藥的知識產權254

一、藥品知識產權類型254

二、藥品知識產權法規256

三、新藥研發的專利信息258

四、新藥研發的專利策略258



第七章新藥選題與信息利用

節新藥研發及其進展261

一、新藥研發概況261

二、新藥研發的學科發展264

三、新藥研發的技術進展270

第二節新藥選題及研發策略276

一、選題基本要求277

二、選題途徑與方法278

三、研發策略與方式283

第三節新藥研發的信息資源295

一、索引和文摘295

二、學術期刊論文296

三、專利文獻數據庫297

四、綜合性文獻數據庫301

五、常用藥學工具書302

六、其他信息資源304

第四節新藥研發的信息利用305

一、信息資源的檢索方法305

二、新藥項目論證和調研312

三、新藥研究綜述的撰寫317



參考文獻

藥品的研發、生產、流通、使用四大環節構成了現代醫藥產業鏈，而藥品研發在醫藥產業鏈中的地位舉足輕重，引領著醫藥產業發展的良性循環。當前，藥物創新朝著不斷滿足臨床需求的目標前行，生物藥則為藥品市場增添了生機和活力。我國自2015年藥品審評審批制度改革以來，隨著國際化進程加快、本土與跨國藥企合作升級，一繫列創新藥鼓勵政策相繼出臺或正待頒布，促進了新藥上市進程。數據顯示，國家藥品監督管理局(NMPA)在2018年批準了48個（進口38個、國產10個）新藥上市；2019年批準了53個（進口39個、國產14個）新藥上市。可以看出，中國藥企新藥研發與國際先進水平之間的差距正逐步縮小。

藥學類專業（藥學、制藥工程、生物制藥、中藥、藥物制劑等）設置綜合應用性的新藥研發課程尤為必要，有利於夯實學生的專業知識基礎，更利於培養學生的創新精神和學以致用的理念。經過縝密分析和研討，以下簡要歸納出新藥研發課程的基本性質和要求。一是理論綜合性，除了醫藥學專業知識以外，新藥研發涉及生命科學、生物信息學、計算機科學等多學科理論體繫；二是實踐應用性，要求密切聯繫研發工作實際，靈活運用各類實驗技術解決具體問題；三是規範合法性，即新藥的研究程序、研究方法具有特殊性，必須嚴格執行各類研究質量管理規範、有關法律法規且符合道德倫理要求；四是前沿創新性，本學科隨諸多新興學科而發展，對新藥研發相關課題的創新性思考、前瞻性判斷和專業化決策能力至關重要；五是信息廣泛性，要求能夠繫統地檢索並合理利用如藥品、市場、技術前沿成果和知識產權保護等多方面信息資源。

新藥研發繫指新藥從實驗室發現到上市應用的整個過程，包括先導化合物的發現研究，以及充分驗證候選藥物安全、有效且質量穩定可控的開發研究兩大階段。基於課程基本性質及要求，本教材構建了與新藥研發流程較為統一的框架體繫，以明確學習目標和課程知識脈絡，進而深入具體內容和重要課題的討論和闡釋。主要章節包括緒論、新藥設計與發現研究、新藥工藝與質量研究、新藥的藥理毒理研究、新藥的臨床試驗研究、新藥注冊與上市管理、新藥選題與信息利用等。在本書編寫中，注意統籌把握繫統性與針對性、應用性與創新性、經典理論與成果等相互關繫。譬如，該課程知識範圍廣、綜合性強，需要有的放矢、突出重點，對涉及《藥理學》《藥物化學》《藥劑學》《藥物分析學》《藥事管理學》等已修內容時，著重從新藥研發角度作簡明扼要的應用性論述，基本知識內容以學生復習鞏固為主。

新藥研發課程知識內容錯綜復雜，應該自始至終清晰其結構主線：①二大階段，指研究過程分為發現研究和開發研究兩大階段，主要是由先導化合物到候選藥物，再到臨床候選藥物，直至上市新藥的轉化研究過程；②三級層面，指研究方案分為臨床前研究、臨床試驗及上市監測三級層面，其區別在於研究對像類別（體外、動物模型、正常人體、適應證患者）及其數量不同，由此逐步推進新藥研發進程；③四項內容，指新藥研究分為藥效學、藥動學、毒代學、工藝及質量研究四項內容，目的是發現或驗證新藥的有效性、安全性和質量穩定可控性等。

本書參照藥政法規和政策，著眼於學科前沿技術發展，力求通俗易懂、詳略得當地整合新藥研發所涉及的各學科專業知識。本書由安徽理工大學、安徽中醫藥大學、廣東藥科大學等高校的藥學類專業教師編寫，王效山教授予以審定。本書參考了國內外的一些書籍、文獻資料，在此謹向有關作者表示誠摯感謝。由於新藥研發題材的綜合性、實踐性要求高，技術信息量大，加之編者的學術水平所限，本書尚存在不足和疏漏之處，期盼廣大讀者和專家不吝指正。



編者

2020年5月於安徽理工大學