研究一種雞病毒
就如在旱季沉睡的種子，等到道雨水的號令而發芽，對於費城染色體的研究興趣要等到20世紀70年代早期纔復蘇。驅動研究興趣的主要是技術進展，在60年代早期，能夠研究染色體作用的技術還不存在，還有10年的漫漫求索路。
同時，還有另一項進行中的研究，以後會以出人意料的方式與費城染色體交彙。這項研究的對像不是基因，而是病毒。
建立於1901年的洛克菲勒大學（Rockefeller University）大隱隱於市，坐落在紐約市上東區，保持著安靜知性的氛圍，持續催生著無數科技發明。有24名諾貝爾獎獲得者曾在此進修或做研究。洛克菲勒大學的實驗室中誕生過許多科技突破，領域覆蓋乙型肝炎、肥胖癥、糖尿病、癌癥、皮膚病、傳染病以及其他疾病和難題。建校初十年，該處名為“洛克菲勒醫學研究所”，曾有位名為佩頓·勞斯（Peyton Rous）的研究者在此研究過淋巴細胞。淋巴細胞是種在身體中穿行的白細胞，它們在體內聚集於腋下和其他部位的淋巴結中。
勞斯出生於1879年，他在單身母親的照顧下，和兩個兄弟姐妹一起在馬裡蘭州的巴爾的摩市長大。他的父親去世時，母親沒有返回得克薩斯州，雖然回鄉的話她和子女就能得到娘家人的幫助。她選擇留在巴爾的摩市，因為她認定這裡能給子女提供好的教育。讓年幼的勞斯對科學萌生興趣的卻不是學校教育，而是他在家附近的樹林裡穿行時沿路所見的野花。勞斯將觀察到的野花記錄整理出來，在《巴爾的摩太陽報》（Baltimore Sun）上逐月連載，這是他人生中次公開發表的論文。
從約翰·霍普金斯大學(Johns Hopkins University)獲取醫學博士學位後，勞斯決定將職業重心放在醫學研究而非行醫看診上。1906年至1908年，他在密歇根大學（University of Michigan）當病理學家，1907年他還在德國的德累斯頓市短期工作，關於這段經歷他後來寫道“周遭沒有戰爭的跡像”。1909年他加入洛克菲勒大學，在實驗室裡當研究員。那年秋季，纔入職幾周的勞斯接待了一名來自紐約州長島市的農婦，她患有關節炎的手裡捧著一隻常見的家養蘆花雞。這隻母雞的胸前有一塊高高隆起的腫瘤，從其條紋羽毛之間凸出來。那隻雞大約是15月齡，勞斯在1910年的論文中描述它是隻“健壯的年輕母雞”，它的腫瘤已經長了兩個月。農婦希望勞斯能動手術切掉這個硬瘤。
勞斯同意了，幾天後，洛克菲勒研究所進行了建所以來的首次雞手術。在1909年10月1日，勞斯用乙醚麻醉母雞後切開它的腹腔。他切除了大部分的腫瘤，它是個形狀不規則的球狀腫塊，紅裡透黃，在勞斯的手術刀下分崩離析。可惜手術並不算成功： 因為殘餘腫瘤轉移到腹腔髒器中，母雞在術後1個月死亡，但從這次手術中獲得的腫瘤組織，成了科學界永久的遺產。
插圖5： 這就是佩頓·勞斯在1909年用於做手術的蘆花母雞。從母雞的腫瘤中分離到的病毒，幫助發現了病毒觸發癌癥轉化的機制，並終揭示了癌基因是發源自健康基因的事實。
不想錯失良機，勞斯決定仔細觀察所獲腫瘤。他切下一小片腫瘤，將其細細研碎，然後把研碎的組織擠過濾孔極小的過濾器，這種過濾器不但能阻擋雞肉組織通過濾膜，甚至還能擋住細菌。理論認為，這樣濾出的腫瘤提取液中隻會包含與腫瘤生長素。研究者發現，如果把這腫瘤提取物注射到其他家禽中，它們也會在幾周內長出像蘆花雞身上那種凸起腫瘤。這種癌癥會傳染。要解釋這種雞癌癥的傳染性，隻有一種可能： 致病的根源必定是某種濾過性病毒。
勞斯並不是個揭示病毒和癌癥之間聯繫的人。在19世紀40年代，有位意大利科學家觀察到，意大利北部維羅納城中修女患上宮頸癌的概率微乎其微，而已婚婦女患病的概率則高得多。雖然引發宮頸癌的罪魁禍首——人乳頭瘤狀病毒——要直到1983年纔會被發現，但很明顯是一些有傳素導致了這個現像。就在勞斯給蘆花雞開刀的前一年，有兩位丹麥的科學家證明了鳥類的某種白血病也具有傳染性，但在當時，白血病並未被看成是種惡性腫瘤，所以這項發現被忽視了。在19世紀，人們知道羊群中有種肺癌具有傳染性，而在20世紀初，人們也在馬中發現了傳染性貧血病毒。但這些發現都不如後來被稱為勞斯肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）的影響深遠。是勞斯首次明確無疑地證明了癌癥可以由感染誘發。
但是要等到19世紀60年代，RSV纔會真正走入癌癥研究界的聚光燈下。那時候，人們對病毒的興趣漸增，認為癌癥借用病毒作載體進行傳播。這興趣源於兩個原因： 個原因，人們越來越懷疑病毒會在人體中傳播癌癥，這是建立在勞斯對蘆花雞的觀察，以及其他動物中傳染性腫瘤的基礎上——如果動物能因此患上癌癥，人亦何殊？醫療界熱切盼望著闡明癌癥如何產生的機制，以及它們如何在肌體中隱匿身形，躲避免疫繫統的追殺的方法，而病毒看似是個可能的答案。
另一個原因同樣重要： 病毒正在成為一種科研利器，用於研究癌癥怎樣將健康細胞轉化成生長失控的腫塊，終奪取宿主生命。病毒能在實驗小鼠中誘發癌癥，因此成為絕好的載體，讓科學家在變量可控的條件下觀察癌癥發展。在人們對癌癥為何產生、如何產生都一無所知的年代裡，任何可能揭示答案的途徑都值得關注。“已知信息寥寥無幾，任何線索都值得一試，” 哥倫比亞大學（Columbia University）的病毒學家史蒂芬·戈夫(Stephen Goff)評價說，他從20世紀70年代就潛心研究病毒，在早期對推動領域進展起了大力。
在癌癥研究歷史上，新知識的面世常常接踵於新技術進步。在20世紀50年代，一位名為霍華德·特敏（Howard Temin）的病毒學家決心開發出更新更好的方法，用來研究病毒——特別是RSV——如何引發癌癥。特敏認為，既然已知這種病毒能傳播癌癥，如果能觀察到傳播過程是如何發生的，如果他能在雞或小鼠體外的環境下，在培養皿的冷光中觀察這一過程，那麼或許能揭開這個微妙機制的秘密。1958年，特敏和同事哈裡·魯賓（Harry Rubin）一起大功告成。
特敏和魯賓使用的技術叫“轉化灶分析”（focus assay），這種技術以正常細胞作背景，用鮮明對比凸顯出癌細胞的存在。用致癌病毒感染體外培養的細胞，然後將它們鋪到培養皿上任其增殖。被病毒轉化的癌細胞會增殖得更快，因此會長成隆起的群落，一層疊一層的癌細胞與單層生長的正常細胞群落形態迥異。這樣一來，研究者就能定量地測量轉化過程——包括癌細胞生長速度有多快，轉化程度有多嚴重，需要多少病毒來引發細胞癌變，等等。通過轉化灶分析技術，特敏發現了令人喫驚的結果： 隻需要一枚RSV病毒粒子，就能將正常細胞轉化為癌細胞。
這項技術能讓研究者觀察被病毒感染的正常細胞轉化成癌細胞的過程，它改革了整個癌癥研究。“每天都有新技術出現，讓研究者能進行新的探索，”戈夫說。這項技術的意義，好比把老式撥輪電話改成按鍵電話那樣。它大大加速了癌癥研究，並讓特敏聲名顯赫。不久，使用該技術的研究者驚訝地發現，RSV是由RNA而非DNA組成的病毒。
病毒能造成程度驚人的破壞，它們本身卻是微小而簡單的。畢竟，它們都不能算作生物，因為如果沒有宿主，它們甚至不能自主繁殖。DNA病毒和RNA病毒是病毒的兩種基本類型。這兩種病毒的本質都是由蛋白質以及脂質分子組成的外殼所包裹的一團遺傳信息。病毒攜帶的基因極少，通常隻有四五個。在病毒學發展初期，人們以為DNA病毒與癌癥相關。但多虧特敏的轉化灶分析技術，研究者逐漸意識到RNA病毒也能將健康細胞轉化成癌細胞。
致癌的RSV中儲存的不是DNA而是RNA，這讓人很迷惑不解。那時的每個科學家都知道，細胞在分裂期間合成DNA——分裂是細胞增殖的方式，在生物的一生中始終在發生——而細胞分裂的過程看似很清楚： DNA轉錄成RNA，RNA翻譯成蛋白質。盡管世上的生物千姿百態，生物體內的細胞也多種多樣，細胞中的DNA復制過程卻是出奇的簡單。整個遺傳密碼都由4種核苷酸組成，這4種核苷酸分別為A（adenine，腺嘌呤）、T（thymine，胸腺嘧啶）、G（guanine，鳥嘌呤）和C（cytosine，胞嘧啶）。這些核苷酸按固定方式兩兩配對（A與T，G與C），一對接一對組成兩條互補鏈，纏繞成雙螺旋式的階梯。RNA不包含胸腺嘧啶，取而代之的是尿嘧啶（uracil），這是RNA與DNA直觀的區別。在細胞復制期間，DNA雙螺旋會暫時解旋，這時候，細胞會合成一條與DNA鏈互補的RNA單鏈，並將其用作蛋白質合成的模板。DNA是指導性藍圖，RNA傳遞DNA的信息，蛋白質則是根據藍圖合成的功能原件。
已知一些DNA病毒能在動物中誘發癌癥，其機制當時尚未為人所知。而RNA病毒又是另一回事。因為RNA隻是傳遞信息的信使，而不是保存信息的終形態，所以RNA病毒中的RNA不應該能對人類基因組造成永久性損傷。能造成小兒麻痺癥的脊髓灰質炎病毒就是一種RNA病毒，它是種危險的病毒，但並不會整合進感染者的DNA中。當它被清除時，它就消失了。流感病毒亦同。當我們患上流感，並不會有流感病毒插入我們的基因組中，讓我們從此一生都流感不休。這類病毒終究都會被肌體清除掉，並不能永久影響我們的基因組。
那時候的科學家認為，癌癥跟基因有某種程度的關聯，但這個理論主要來自於邏輯演繹，並無直接證據支持。該邏輯是，如果某種疾病能存在於多代細胞中，那麼一定發生了些永久性的基因改變。也就是說，如果這種疾病在每個新生細胞中都存在，那麼意味著這些細胞已經被不可逆轉地改變了，就像癌細胞那樣。但在那時，RNA病毒能導致永久性的基因變化的想法還是荒謬不經的。
雖然沒有證據支持，特敏斷言RNA病毒能制造DNA，而這些DNA會在腫瘤的基因組中。當時眾所周知DNA是RNA的模板，而不是反過來。因此，這種假設顯得離經叛道，讓特敏被眾人撻伐。“（特敏）在很長時間裡被人當成瘋子。”戈夫回憶道，他那時年少，但不久後也加入了RNA病毒研究領域。
在那些認為特敏言之有理但為數不多的人中，有一位名叫戴維·巴爾的摩（David Baltimore），他是正在麻省理工學院（MIT）徐徐升起的病毒學界新星，在特敏搜尋將RNA轉變為DNA的神秘成分的過程中，巴爾的摩也出了一份力。特敏認為，這種病毒具有某種特殊的酶，能將RNA反轉錄成DNA。酶是一種蛋白質，通常協助細胞進行生化反應，加速反應過程或保障反應運行正常。在1970年，特敏和巴爾的摩都發現了這種酶。他們將其命名為“逆轉錄酶”，RNA病毒也在後來被重新命名為“逆轉錄病毒”，得名於其與常規相反的復制方式。能導致癌癥的逆轉錄病毒，被人稱為“致癌逆轉錄病毒”。在1975年，巴爾的摩和特敏分享了諾貝爾生理學或醫學獎的桂冠［同時分享該獎的還有美國索爾克研究所（Salk Institute）的病毒學先驅雷納托·杜爾貝科(Renato Dulbecco)，他曾是特敏的導師］。
世界各地的病毒學家繼續研究RSV以及其他的“轉化性病毒”，試圖弄明白病毒感染怎樣導致癌癥。在加州大學伯克利分校（University of CaliforniaBerkeley）工作的科學家花房秀三郎 (Hidesaburo Hanafusa)進行一繫列實驗後，發現了至關重要的結果： 一些所謂的“轉化性病毒”，實際上是由兩種病毒混合而成（不過勞斯的RSV不屬此列）。當把這兩種病毒鏈分離解開時，其中一種病毒能導致癌癥，卻不能自主復制，而另一種能自主復制，但卻不會導致癌癥。花房發現，這兩種病毒之間僅僅有一個基因差異。如果其中一種病毒少了另外那種病毒的幫助就不能致癌的話，那麼這個差異基因一定是致癌的關鍵。
接下來的突破來自於對溫度敏感的RSV變異型的研究。每種對溫度敏感的變異型裡都有個基因受溫度調控。這類基因在溫度較低時能正常工作，但溫度升高時就會失靈。科學家通過這種技術，一段段地關閉RSV的RNA，借此研究基因功能（雖然RSV的遺傳信息儲存在RNA而非DNA中，但它的生理功能依然由基因和蛋白質來達成）。當溫度升高導致特定基因關閉時，病毒會產生什麼樣的變化？這些不同之處暗示了被溫度關閉的基因功能。仿佛是尋找讓入侵者溜進來的窗口。每個對溫度敏感的變化都提供了線索，指向那些未關的窗。
1970年，曾與特敏一起研究轉化灶技術的哈裡·魯賓的實驗室裡，有位名為G.史蒂文·馬丁（G.Steven Martin）的研究者分離出一種RSV的變異型，在35℃時它能誘發癌癥，而在41℃的環境下，它雖然能繼續復制，卻失去了誘發癌癥的能力。馬丁那時就知道，這病毒裡對41℃敏感的那部分RNA，正是能夠並且足夠導致腫瘤形成的基因。那就是侵入點。
這個基因後來為人所知的名字是src，讀作“薩爾克”(sark)，叫這名字因為它在雞中能誘發肉瘤（sarcoma），就和佩頓·勞斯60年前開過刀的那隻母雞一樣。“這是當時癌癥研究界激動人心的理論，”雷·埃裡克森（Ray Erikson）說，他當時還是來自威斯康星州的農村小伙，正要投身RSV研究： “很明顯，在病毒中有個特定的基因，它啟動時能夠轉化細胞，在雞中導致腫瘤。”此後不久，關於src的研究會從根本上撼動癌癥研究界，在研究和治療領域帶來翻天覆地的變化，這些變革將以CML打頭。但在初，還是要有人去搞清楚src到底是做什麼的。就這麼一小段DNA是如何把健康細胞轉化成殺雞腫瘤的？在轉變過程中細胞發生了怎樣的連鎖反應，src在其中扮演什麼樣的角色？
想要搞清楚src扮演的角色，就需要弄明白其編碼的蛋白質。那時的科學界認為，每個基因在細胞內都編碼一種特定的產品，這是生存必需的機制。src編碼的產品是什麼？“當我在科羅拉多大學（University of Colorado）的一個小實驗室做研究時，我把這個課題當作所能研究的問題中重要的一個。”埃裡克森說。他為了追求科學事業離開了家族農場。埃裡克森和他的實驗室立志從宿主細胞的10萬餘種蛋白質中，篩選出混在其中的Src蛋白質。這個志向將“海底撈針”一詞推到新高度。而這個追尋之舉，將在日後顯示出其地位，它是讓人類發現癌癥致命陰謀的重要的研究之一，另一項研究則是發現費城染色體。
4號碼對，地點錯
在埃裡克森展開研究之際，英國報道了一種新的對染色體進行著色的方法。直到1969年，可用的染色法隻有吉姆薩染色法 (Giemsa staining)，它原本是用於檢測細胞是否感染瘧疾和其他寄生蟲，但用來給染色體著色也很有效——染色體正是因其能迅速吸收染色液而得名——染色體 (chromosome) 一詞源於希臘文中“顏色的 (chroma) 身體 (soma)”。染色體本身透明，不過染色後就易於辨識了。但吉姆薩染色法隻能將染色體染上單一的顏色，正如諾埃爾和亨格福德在實驗中意識到的，該方法有用卻限制頗多。而那時，有傳言說新的“條帶”（banding）技術能將染色體以全新的方式染亮。
染色體看起來就像一對對齊腰綁在一起的粗短蠕蟲，或者換一種更文雅的說法，就像一對對無頭的舞者。它們漂浮在啫喱水般的胞質之海中。染色體全部由遺傳信息組成，細看時這些黑棒就如緊緊卷曲的花體字，它們是由一個個單獨的DNA分子及其附著蛋白質壓縮而成的旋轉階梯。在人類中，這些緊緊壓縮的雙螺旋結構一共包含有20500個基因。［據人類基因組計劃 (The Human Genome Project) 和後來的素全書 (Encyclopedia of DNA Elements,ENCODE) 的首期工程揭示，人類基因組中隻有1.5%的部分編碼蛋白質，剩餘的大部分遺傳信息可能有功能，但目前仍不清楚具體作用。］
在遺傳學研究的早期，科學家往往采用人類之外的物種來研究染色體的功能。因為利用血液和骨髓的研究技術還未問世，而要找到願意捐獻組織給遺傳學研究的志願者也非易事——適合遺傳研究的組織常常是性腺。該領域的首個重要發現是通過觀察海膽和馬蛔蟲獲得的。在19世紀晚期和20世紀早期，德國科學家西奧多·博韋裡（Theodor Boveri）證明了關於染色體的3個本質事實： 染色體是遺傳信息的載體，每條染色體包含有不同的遺傳信息，每個受精卵從父母雙方各獲取一套染色體——為了構建一個胚胎，生命的故事需要有雙重保障。這3項事實以三足鼎立之勢，支撐著整個遺傳學界。
實驗結果也讓博韋裡相信，癌癥是由基因異常導致的，這個理論至今仍屹立在現代癌癥研究的中心。2006年，美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）啟動了癌癥基因組地圖冊項目 (the Cancer Genome Atlas)，這個項目旨在給不同種類癌癥的基因組進行編目，是全球開展的諸多同類項目之一。正如人類基因組計劃測量了人類DNA上20000多個基因的核苷酸序列那樣，這個項目測量的是癌癥組織DNA上的ATGC序列，序列上極微小的變化都有可能改變由這個基因編碼的蛋白質結構。比如說，有的基因所編碼的蛋白質是指導細胞在恰當時機進行程序化死亡的，如果該基因的某個T被A取代，它就有可能失效，讓細胞幾乎永生不死，而這種異常的永生不死，正是許多惡性腫瘤的特性之一。核苷酸序列上的改變可能對細胞不造成什麼影響，也可能來得快去亦快。但有些改變可能會是致命的。在基因序列上找到關鍵性突變，也即那些導致腫瘤形成、生長以及存活的序列，正是現今腫瘤研究的中心目標之一。
早在1914年，博韋裡就已在這個方向上砥礪前行，但他的假說並未引起同行的注意。博韋裡的想法太超前，就像未來訪客，當時無人能懂。正如諾埃爾和亨格福德不明白為什麼CML細胞會有這麼短小的費城染色體那樣，與博韋裡同時代的科學家們更是缺少相應的知識體繫，來理解癌癥和基因異常的關聯這種想法。當時的他
