●目錄
序一
序二
前言
第1章 緒論：從SAR到QSAR 1
1.1 藥物發現方法與QSAR 1
1.1.1 藥物發現方法學起源 1
1.1.2 早期的QSAR方法 1
1.2 分子結構的表征 3
1.2.1 化學子結構的劃分 3
1.2.2 分子結構的線性編碼 6
1.2.3 分子描述符 6
1.2.4 分子結構數據的清洗 7
1.2.5 分子描述符的選擇與規範化 9
1.2.6 分子描述符的組合與變換 10
1.3 QSAR方法的難題與悖論 13
1.3.1 取代基貢獻的加和性 13
1.3.2 活性斷崖 19
1.4 小結 22
參考文獻 23
第2章 信息技術的演化 29
2.1 從CPU、GPU到TPU：硬件的演化 29
2.1.1 從真空管到大規模集成電路 29
2.1.2 馮?諾依曼體繫結構 29
2.2 從LISP到Python：軟件的演化 31
2.2.1 從指令驅動到過程驅動 31
2.2.2 從面向結構的程序設計到可視化程序組裝 32
2.2.3 CPU、GPU與TPU 33
2.2.4 函數與馮?諾依曼計算機體繫結構 34
2.3 從AI到DNN：人工智能理論與技術的演化 35
2.3.1 早期AI的重要概念和成就 35
2.3.2 AI新階段與ANN 36
2.4 深度學習的底層邏輯 38
2.4.1 數據的結構 38
2.4.2 程序設計與計算機語言 40
2.4.3 AIDD相關的開源工具 42
2.5 DNN的原理和基本框架 44
2.5.1、神經網絡與深度神經網絡的基本框架 44
2.5.2 多層感知器 46
2.5.3 RNN與雙向長短期記憶機制 46
2.5.4 卷積神經網絡與生成對抗網絡 46
2.5.5 變換器與注意力機制 50
2.6 小結 50
參考文獻 53
第3章 藥物發現方法的演化 56
3.1 藥物發現技術簡史 56
3.2 中醫藥發現方法學的演化 58
3.2.1 中藥的四大經典 59
3.2.2 中藥理論的演化 60
3.2.3 現代中藥研究的模式 66
3.3 藥物發現範式的演化 73
3.3.1 表型藥物發現過程的演化 74
3.3.2 基於靶標的藥物發現 77
3.3.3 藥物發現中的分子信息學基本問題 90
3.3.4 ADMET相關的重要參數 91
3.3.5 中西藥學的互惠與交融 96
3.4 小結 99
參考文獻 100
第4章 藥物設計方法的演化 111
4.1 藥物設計的基本原理 111
4.1.1 分子生物學的中心法則 112
4.1.2 藥物設計所依據的基本物理模型 116
4.2 小分子模型的演變 118
4.2.1 從化學式到拓撲結構 118
4.2.2 從拓撲結構到幾何結構 119
4.2.3 從幾何結構到分子構像 122
4.2.4 從化學合成到分子組裝 122
4.2.5 從分子組裝到分子機器 123
4.3 蛋白質模型的演變 124
4.3.1 蛋白質分子的一級結構 124
4.3.2 蛋白質分子的二級結構 129
4.3.3 蛋白質分子的三級結構 131
4.3.4 蛋白質分子的四級結構 132
4.4 從靜態結構到動態結構 135
4.4.1 藥物分子對靶標的調控 135
4.4.2 分子的動態識別 137
4.5 小結 140
參考文獻 142
第5章 大數據與藥物發現 147
5.1 藥物發現領域的大數據來源 148
5.1.1 高通量科學實驗產生的數據 148
5.1.2 高性能計算模擬實驗產生的數據 149
5.1.3 科技文獻和醫藥衛生服務信息化產生的數據 151
5.1.4 生物大數據帶來的主要機遇與挑戰 152
5.1.5 生物大數據分析的工具 156
5.2 精準醫療與大數據 157
5.2.1 常規藥物治療與精準治療 157
5.2.2 大數據在精準醫療中的應用 160
5.2.3 與精準醫學和大數據相關的倫理問題 166
5.3 大數據與虛擬藥物篩選 168
5.3.1 早期的虛擬篩選 169
5.3.2 基於共識的虛擬篩選 170
5.3.3 迭代式虛擬篩選 170
5.3.4 虛擬篩選與HTS的整合 170
5.4 小結 171
參考文獻 172
第6章 人工智能輔助藥物發現與設計 179
6.1 AIDD概論 180
6.1.1 AI在化學與藥物設計中的應用簡史 181
6.1.2 AI在藥物靶標發現與確認中的應用 182
6.1.3 AI在先導化合物的發現中的應用 183
6.1.4 AI在先導化合物的優化設計中的應用 183
6.1.5 AI在臨床試驗設計中的應用 184
6.2 AI與因果關繫和統計關繫 186
6.2.1 變量之間關繫的類型 187
6.2.2 神經網絡與信息變換 188
6.2.3 DNN與間接關繫 188
6.2.4 RNN與雙向關繫 189
6.2.5 RNN與遞歸現像 191
6.2.6 分子結構信息的傳遞與長短期記憶機制 192
6.2.7 CNN與模式信號增強 193
6.2.8 圖神經網絡與圖卷積網絡 195
6.2.9 生成對抗網絡與競爭過程的模擬 196
6.2.10 變換器與注意機制 197
6.2.11 從BERT到ChatGPT 198
6.3 AI與蛋白質三維結構的從頭預測 202
6.3.1 蛋白質結構預測簡史 202
6.3.2 驅動蛋白質折疊的物理因素 203
6.3.3 蛋白質同源性與基於實驗數據的結構預測 203
6.3.4 同源建模的一般過程 205
6.3.5 AlphaFold2的成功經驗 207
6.3.6 尚未解決的蛋白質結構預測問題 209
6.4 GPT對藥物發現與設計思路的顛覆 211
6.4.1 靶標的發現和鋻定 213
6.4.2 藥物分子的自動生成與虛擬藥物篩選 214
6.4.3 AIDD的任務類型與算法的架構選擇 217
6.5 小結 219
參考文獻 222
第7章 藥物治療學與藥物發現學的演化 231
7.1 化學療法的演化 231
7.1.1 天然藥物療法 231
7.1.2 芳香療法 234
7.1.3 化學合成藥物療法 239
7.2 生物藥療法的演化 247
7.2.1 傳統的生物藥 248
7.2.2 基因療法 249
7.2.3 細胞療法 252
7.3 個性化醫療 256
7.3.1 藥物基因組學與藥物遺傳學 257
7.3.2 時間醫學與藥物療效 258
7.4 小結 260
參考文獻 261
第8章 總結與展望 266
8.1 藥物發現方法學演化的裡程碑事件 266
8.2 AI與藥物發現方法學：挑戰和機遇 269
8.2.1 數據、算法與算力、數據與程序的遞歸式重構 270
8.2.2 程序自我改進與學科的遞歸式演化 271
8.3 藥物發現過程的終點與終極的科學問題 274
8.3.1 藥物發現學的終點問題 276
8.3.2 與藥學相關的生命科學終極問題 277
參考文獻 278
春風夜雨珠江南—後記 280

藥物發現方法學是藥學與其他學科交叉而產生的藥學分支學科，是現代藥物創新推薦的工具學科。作者根據自己的親身經歷，從QSAR的歷史沿革、信息技術的變遷、藥物(包括傳統藥物)發現方法和設計方法的各個發展階段、藥物治療理念的幾次躍遷的角度，由淺入深地介紹藥物發現方法學的內容、方法和應用，著重介紹了人工智能輔助藥物發現與設計的底層邏輯和**進展。作者是中山大學藥學院教授，既是人工智能輔助藥物發現與設計(AIDD)的程序員和架構師，又是經驗豐富的創新藥物的設計者及藥物篩選與機理研究實驗室的實驗者。因此，總能把讀者帶回到藥物發現者的視野，使其關注藥物發現的最終要解決的問題。