第 1 章 化學生物學基礎（The Fundamentals of Chemical Biology） 1

1.1 分子生物學中心法則（The Central Dogma of Molecular Biology） 2

1.2基因（Genes） 3

1.3基因組（Genomes） 5

1.4 基因組以外的生物多樣性來源（Sources of Diversity Beyond Genomes） 9

1.5 組裝產生的多樣性（Combinatorial Assembly Generates Diversity） 11

1.6 一些常見的化學生物學工具（Some Common Tools of Chemical Biology） 15

1.7總結（Summary） 23



第 2 章 生物體的化學起源（The Chemical Origins of Biology） 25

2.1電子轉移機理是分子軌道理論的一種表達形式（Mechanistic Arrow-Pushing is an Expression of Molecular           Orbital Theory） 25

2.2 氫鍵和質子轉移（Hydrogen Bonds and Proton Transfers） 30

2.3前生命化學（Prebiotic Chemistry） 34

2.4 非鍵相互作用（Nonbonding Interactions） 39

2.5 模塊化設計的魅力（The Power of Modular Design） 44

2.6總結（Summary） 48



第 3 章 DNA 53

3.1DNA的結構形式（Forms of DNA） 54

3.2 DNA的核糖核酸亞基（The Ribonucleotide Subunits of DNA） 55

3.3 DNA中的基本作用力（Elementary Forces in DNA） 59

3.4DNA超結構（DNA Superstructure） 67

3.5 聚合酶介導的DNA生物合成（The Biological Synthesis of DNA by Polymerase Enzymes） 72

3.6 DNA的化學合成（The Chemical Synthesis of DNA） 76

3.7 DNA分子的電泳分離（Separation of DNA Molecules by Electrophoresis） 85

3.8 DNA重組技術（Recombinant DNA Technology） 90

3.9 核酸光化學（Nucleic Acid Photochemistry） 95

3.10 DNA作為細胞毒性藥物的靶標（DNA as a Target for Cytotoxic Drugs） 97

3.11總結（Summary） 113



第 4 章 RNA 119

4.1RNA的結構（RNA Structure） 120

4.2RNA的合成（RNA Synthesis） 126

4.3 轉錄調控（Transcriptional Control） 128

4.4 真核生物的mRNA加工（mRNA Processing in Eukaryotes） 135

4.5 RNA的受控降解（Controlled Degradation of RNA） 139

4.6 mRNA被核糖體翻譯成蛋白質（Ribosomal Translation of mRNA into Protein） 142

4.7 從寡核苷酸庫到蛋白質庫（From Oligonucleotide Libraries to Protein Libraries） 156

4.8總結（Summary） 159



第 5 章 多肽和蛋白質的結構（Peptide and Protein Structure） 163

5.1 氨基酸和多肽（Amino Acids and Peptides） 164

5.2 固相多肽合成（Solid-Phase Peptide Synthesis） 169

5.3 決定蛋白質二級結構的基本作用力（Fundamental Forces that Control Protein Secondary Structure） 181

5.4 二硫鍵交聯的化學（The Chemistry of Disulfide Crosslinks） 188

5.5 蛋白質結構域的結構和功能（Protein Domains Have Structural and Functional Roles） 191

5.6 更高層級的蛋白質結構（Higher Levels of Protein Structure） 200

5.7總結（Summary） 201



第 6 章 蛋白質功能（Protein Function） 209

6.1 受體-配體相互作用（Receptor-Ligand Interactions） 210

6.2 從定量角度認識酶功能（A Quantitative View of Enzyme Function） 216

6.3 多步反應酶催化機制（A Mechanistic View of Enzymes that Catalyze Multistep Reactions） 219

6.4 有機輔酶因子（Enzymes that Use Organic Cofactors） 240

6.5 蛋白質工程改造（Engineering Improved Protein Function） 245

6.6總結（Summary） 251



第 7 章 糖生物學（Glycobiology） 255

7.1結構（Structure） 255

7.2 糖苷鍵的化學和酶學（The Chemistry and Enzymology of the Glycosidic Bond） 260

7.3多糖（Polysaccharides） 269

7.4糖蛋白（Glycoproteins） 272

7.5糖脂（Glycolipids） 286

7.6 細胞內的糖基化（Glycosylation in the Cytosol） 288

7.7 寡糖的化學合成（Chemical Synthesis of Oligosaccharides） 290

7.8 與糖配體結合的蛋白質（Proteins that Bind to Carbohydrate Ligands） 293

7.9 葡萄糖穩態與糖尿病（Glucose Homeostasis and Diabetes） 301

7.10總結（Summary） 306



第 8 章 聚酮和萜類（Polyketides and Terpenes） 309

8.1 聚酮生物合成中的克萊森反應（The Claisen Reaction in Polyketide Biosynthesis） 310

8.2 聚酮生物合成範例：脂肪酸生物合成（The Biosynthesis of Fatty Acids is a Paradigm for Polyketides             Biosynthesis） 312

8.3 人源聚酮的生物學功能（The Biological Role of Human Polyketides） 317

8.4 非人源聚酮類天然產物（Nonhuman Polyketides Natural Products） 330

8.5 非核糖體肽合成酶（Nonribosomal Peptide Synthases） 337

8.6人源萜類（Human Terpenes） 338

8.7 非人源萜類天然產物（Nonhuman Terpene Natural Products） 351

8.8小結（Summary） 358



第 9 章 信號轉導的化學調控（Chemical Control of Signal Transduction） 363

9.1 信號轉導（Singal Transduction） 365

9.2 人體細胞中的信號通路概述（An Overview of Signal Transduction Pathways in Human Cells） 369

9.3核受體（Nuclear Receptors） 372

9.4與轉錄因子直接相互作用的細胞表面受體（Cell-Surface Receptors that Interact Directly with Transcription        Factors） 380

9.5 受體酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases） 385

9.6 G蛋白偶聯受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCR） 395

9.7 離子通道受體（Ion Channel Receptors） 408

9.8 三聚化死亡受體（Trimeric Death Receptors） 414

9.9 氣體小分子信號轉導通路（Pathways Controlled by Small Diffusible Gas Molecules） 416

9.10總結（Summary） 418

譯者前言

化學生物學是研究生命過程中化學基礎的學科，更是一門新興交叉學科。它通過外源化學手段，對生命體繫中的分子進行精準地識別、闡釋、修飾和調控，通過充分發揮化學和生物學、醫學交叉的優勢，揭示生物學新規律，促進新藥、新靶標和新的作用機制的發現，為人類健康研究方向提供新策略、方法與分子工具，為人類社會發展服務。

當前，國內眾多高校相繼成立了化學生物學繫或開設了化學生物學專業，旨在通過向學生傳授化學與生物學相關的知識，給學生提供一個“雙培養”的環境，使學生更好地理解現代化學和復雜生物學研究的密切關繫。然而國內化學生物學教材版本太少，且已出版的圖書大都為科技書專著形式，內容主要涉及當代先進的化學生物研究方法與技術，但是如何從本質上有效地以化學視角揭示生物學奧秘仍是難題。

這也正是《Introduction to Bioorganic Chemistry and Chemical Biology》（David Van Vranken, Gregory A. Weiss，2013）一書的亮點之處。這本教科書為讀者提供了一個全面了解生物分子合成與功能的化學藍圖。原著遵從分子生物學的中心法則，以基因水平為起點，從有機化學角度聚焦生物分子——DNA、RNA、蛋白質、聚糖、聚酮以及萜類，用有機化學思維——從原子、化學鍵、化學反應機理視角，闡述生物體內眾多分子的化學性質、結構特點以及分子間的相互作用關繫。通過本書的學習，您會慢慢發現分子生物學中心法則之外的“化學法則”是生命起源的基礎。本書內容全面，深淺適宜，特色鮮明，可以作為本科生與研究生學習化學生物學基礎知識的教材，也可供對化學生物學有興趣的研究人員參考。

本書的翻譯工作得以順利開展，要衷心感謝來自北京大學、清華大學、武漢大學、中國醫學科學院&北京協和醫學院藥物研究所、中國科學院化學研究所的20位化學生物學教學與科研一線的專家們，是他們認真嚴謹的工作作風和科研態度保障了本書翻譯內容的準確性；感謝國家自然科學基金委員會交叉科學部和化學科學部的前瞻性支持和重要引領，得以在短短一個月內將翻譯隊伍組織起來，賦予各位譯者以激情；感謝張禮和院士為本書作序並擔任本書的主審；感謝化學工業出版社優秀教材發展基金項目的支持，以及嚴謹的編校工作；感謝中國醫學科學院&北京協和醫學院研究生教學改革項目的資助。

合抱之木，生於毫末；九層之臺，起於累土。希望本書能為我國化學生物學基礎教育提供新的助力。

後，謹向廣大讀者朋友們致以美好的祝願！



張艷、胡海宇、陳擁軍

北京

2021年4月











原著前言

這本教科書為讀者提供了一個了解生物分子合成與功能的化學藍圖。目前，化學生物學的研究領域在不斷地深入和擴展，其中生物分子參與了包括細胞調控、信號轉導以及生物合成在內的主要細胞功能，我們將主要從有機化學角度聚焦生物分子的研究進展。而學生們在學習此書時，要遵從分子生物學的中心法則，以基因水平為起點，再到每一種生物分子——DNA、RNA、蛋白質、聚糖、聚酮以及萜類，我們將研究它們的化學、結構特點以及與其他分子的相互作用關繫。隨後，我們將學習如何通過化學方式控制基因的表達。值得一提的是，雖然在過去二十年中，大多數的相關教學活動都是基於生物模型的，但是我們的教學內容將盡可能地聚焦於人體細胞。

《Introduction to Bioorganic Chemistry and Chemical Biology》適用於學習過有機化學課程的高年級本科生和研究生，如果你對生物學有一些了解，將有利於學習這本書。同樣，這本書也適合醫學專業高年級學生的學習。我們目前在加州大學爾灣分校開設了一繫列化學生物學課程，並以此為基礎，撰寫了這本教科書。雖然有機化學將是我們這門課程的主要“語言”，但目前還沒有哪本教科書能夠從原子、化學鍵、化學反應機理角度對細胞活動進行詳細的描述。這本書將從基礎性的概念開始，逐步建立復雜的章節體繫。對於本科生教學，我們可以跳過一些高階的教學內容，全書內容可以靈活地適應不同的課時和難度。

這本教科書是依據分子生物學的中心法則組織編撰的。其中，第1章和第2章分別介紹了化學生物學的基本原理和生物體的化學起源，此後的每一章（第3～8章）依次講述了人體細胞中的每一類生物分子——DNA、RNA、蛋白質、聚糖、聚酮以及萜類。在這本書裡，我們沒有講述代謝與生物合成途徑的內容，這些在生物化學相關課程中經常被介紹。第9章則引導學生跳出中心法則，去思考解釋細胞調控生物分子合成的機制。而在後一章，我們將加深學生對現代生物學、生理學以及醫學的理解。由於新技術的不斷湧現和迭代，在這裡本書將不再討論儀器和實驗性的技術方法。由於這本教材並沒有全面涵蓋化學生物學領域的所有知識，因此許多眾所周知的實例和技術沒有包含在這本書裡。我們也非常期望老師們能夠從這本教材中選擇並額外補充學生迫切需求的知識，傳授給學生。

我們知道，豐富生動的教學內容是產生學習樂趣的關鍵。在這本書中，每一章我們都以多羅西·克勞福特·霍奇金（Dorothy Crowfoot Hodgkins）、菲巴斯·利文（Phoebus Levene）和赫爾曼·埃米爾·費歇爾（Hermann Emil Fischer）等著名科學家們在這一領域的重大發現為開端。在本書中，我們將生物學的相關例子與豐富多彩的圖像結合以吸引讀者去理解生命的分子結構。我們對圖例的顏色選擇也是經過精心挑選的：一般來說，紅色表示DNA，綠色表示RNA，藍色表示蛋白質，紫色表示聚糖，棕色表示聚酮和萜類。當這些生物分子被抽像的形狀表示時，形狀的顏色將提供更多的生物化學信息。我們還將采用有機化學課程常用的現代有機化學結構及反應機理描述方式進行教學，展示生物大分子的二級結構並附帶PDB ID，這樣學生們可以使用蛋白質數據庫進行方便的查詢。在這本書中，提問式教學將貫穿於各章節，情景化的語言描述也將有利於學生對內容的理解。在每一章結束時，我們都會給出一定量的習題，以促使學生進行更深入的學習，並且我們已經把那些適合自學的問題標上了星號，學生可以通過登錄相關網站探尋問題的答案。此外，每一章開頭都列出了學習目標，結尾列出學習重點，以幫助學生理解本書重要的內容。



戴維·範·弗蘭肯格雷戈裡·韋斯