第1章緒論1

1.1化學制藥工藝學的研究對像和內容1

1.1.1化學制藥技術的含義及特點1

1.1.2化學制藥工藝技術的內容1

1.1.3學習本課程的要求和方法2

1.2化學制藥工業的特點及其在化學工業中的地位2

1.2.1化學制藥工業的特點2

1.2.2化學制藥工業在化學工業中的地位3

1.3世界制藥業的發展現狀3

1.3.1世界制藥工業的現狀和特點3

1.3.2化學制藥工業的發展趨勢6

1.3.3我國化學制藥工業的發展前景9

課後練習9

奮進中國中國力量——醫藥工業發展70年10



第2章藥物合成工藝路線的設計12

2.1藥物合成工藝路線設計的基本內容13

2.2藥物合成工藝路線的設計方法14

2.2.1追溯求源法14

2.2.2分子對稱法17

2.2.3類型反應法18

2.2.4模擬類推法19

2.2.5文獻歸納法22

2.2.6光學異構藥物的拆分法25

2.2.7藥物晶型的鋻別解析26

課後練習28

奮進中國化學制藥的創新時代30



第3章藥物合成工藝路線的優化32

3.1工藝路線的選擇依據32

3.1.1化學反應的類型32

3.1.2原輔料的供應及來源34

3.1.3合成步驟及收率計算34

3.1反應的次序安排35

3.1.5安全生產和環境保護36

3.1.6反應條件與設備36

3.2工藝路線的改造和新反應、新技術的應用37

3.2.1工藝路線的改革37

3.2.2修改合成路線，縮短反應步驟39

3.2.3新反應、新技術的應用39

課後練習44

知識拓展確定化學藥物殘留溶劑時需要考慮的問題45



第4章影響化學藥物合成的因素46

4.1反應物的濃度與配料比46

4.1反應46

4.1.2二級反應46

4.1.3零級反應47

4.1.4可逆反應47

4.1.5平行反應48

4.1.6合適配料比的選擇49

4.1.7加料順序的選擇50

4.1.8加料的持續時間和溫度的選擇50

4.1.9理想試劑的選擇51

4.1.10合成中試劑的危害評估51

4.2反應溫度52

4.3壓力54

4.4溶劑55

4.4.1溶劑的分類55

4.4.2溶劑對藥物合成反應的影響55

4.4.3重結晶用溶劑57

4.4.4反應溶劑的選擇59

4.4.5反應溶劑的替換60

4.5催化劑61

4.5.1催化作用的基本特征61

4.5.2催化劑的活性與影響活性的因素62

4.5.3藥物合成中常用的酸堿催化劑63

4.6攪拌63

4.6.1攪拌的目的64

4.6.2攪拌的要求64

4.6.3攪拌器的類型64

4.6.4攪拌器的選擇65

4.7原料、中間體的質量控制66

4.8反應終點的控制66

4.9設備因素67

4.10藥物合成工藝後處理過程67

4.11中間體的研究及質量控制70

4.12工藝研究中的幾個問題71

課後練習72

知識拓展離子液體73



第5章中試技術與崗位操作法75

5.1中試開發基本方法76

5.1.1逐級經驗放大法76

5.1.2數學模型方法76

5.2小試應該完成的內容76

5.3中試試驗應具備的條件77

5.4中試放大的研究任務77

5.5中試和試生產的準備工作及應注意的問題78

5.5.1設備的選擇和工藝管路的改造78

5.5.2中試或試生產投料前的準備78

5.5.3生產過程的注意事項79

5.5.4安全問題80

5.5.5中試及試生產與正常生產的區別80

5.6生產工藝規程和崗位操作法80

5.6.1原料藥生產工藝規程81

5.6.2原料藥崗位操作法84

5.6.3編制86

課後練習86

奮進中國傳統與現代相結合，全球一類原創新藥——阿可拉定87



第6章化學制藥與安全生產88

6.1化學制藥生產工藝過程安全的基本要求89

6.2物料性質及安全設計的要求和措施89

6.2.1化學物質的分類89

6.2.2安全設計的要求和措施90

6.2.3防止生產工藝危害的一般措施91

6.2.4洩壓裝置與穩定裝置93

6.2.5壓力容器分類94

6.2.6壓力容器上的安全裝置94

6.3典型化學制藥反應過程安全技術96

6.3.1氧化反應97

6.3.2還原反應97

6.3.3硝化反應98

6.3.4磺化反應99

6.3.5氯化反應99

6.3.6裂解反應100

6.3.7聚合反應100

6.4制藥運行安全技術101

6.4.1加熱過程101

6.4.2冷卻過程102

6.4.3加壓過程102

6.4.4負壓操作102

6.4.5冷凍過程102

6.4.6物料輸送102

6.4.7熔融過程103

6.4.8干燥過程103

6.4.9蒸發與蒸餾過程103

6.5化學制藥工藝參數安全控制104

6.6化學制藥的裝置運轉安全設計106

6.6.1操作運行安全106

6.6.2運轉檢查106

6.7裝置停車安全107

6.7.1正常停車107

6.7.2緊急停車107

6.7.3緊急停車訓練107

6.7.4緊急停車處理108

6.8化學制藥裝置停車及停車後的安全處理108

6.9安全生產的幾種防護措施109

6.9.1防毒109

6.9.2防火防爆109

課後練習110

知識拓展識別危險化學品的標志(數字代表危險化學品的分類)111



第7章化學制藥與環境保護113

7.1環境保護的重要性113

7.2防治污染的方針政策114

7.3化學制藥廠污染的特點和現狀114

7.4防治污染的主要措施115

7.4.1開發和采用綠色生產工藝115

7.4.2循環套用118

7.4.3綜合利用119

7.4.4改進生產設備，加強設備管理120

7.5廢水的處理120

7.5.1廢水的污染控制指標120

7.5.2廢水處理的基本方法123

7.5.3廢水的生物處理法123

7.5.4好氧生物處理法125

7.6各類制藥廢水的處理133

7.6.1含懸浮物或脂體的廢水133

7.6.2酸堿性廢水134

7.6.3含無機物廢水134

7.6.4含有機物廢水134

7.7廢氣的處理135

7.7.1含塵廢氣的處理135

7.7.2含無機物廢氣的處理137

7.7.3含有機物廢氣的處理139

7.8廢渣的處理142

7.8.1回收和綜合利用142

7.8.2廢渣的處理143

課後練習145

知識拓展殘留溶劑水平表示方法 147



第8章對乙酰氨基酚的制備148

8.1對乙酰氨基酚合成路線設計149

8.1.1以對硝基苯酚鈉為原料的合成路線設計149

8.1.2以苯酚為原料的合成路線設計149

8.1.3以硝基苯為原料的合成路線設計150

8.2合成路線比較152

8.3對硝基苯酚為原料的制備工藝152

8.3.1對亞硝基苯酚的制備152

8.3.2對氨基苯酚的制備154

8.4硝基苯為原料的制備工藝155

8.4.1加氫還原制備工藝155

8.4.2電解還原制備工藝156

8.5對硝基苯酚鈉為原料的制備工藝156

8.5.1對硝基苯酚的制備156

8.5.2對氨基苯酚的制備156

8.6對乙酰氨基酚的制備過程158

8.6.1制備工藝原理158

8.6.2制備工藝過程158

8.6.3對乙酰氨基酚的收率計算159

課後練習160

奮進中國崛起的中國醫藥企業160



第9章布洛芬的制備161

9.1布洛芬合成工藝設計162

9.1.1以異丁苯為原料的合成工藝路線設計162

9.1.2以乙苯為原料的合成路線設計162

9.1.3以異丁基苯乙酮為原料的合成方法163

9.1.4目前國內采用的合成路線163

9.2布洛芬制備工藝過程164

9.2.14-異丁基苯乙酮的合成164

9.2.22-(4-異丁苯基)丙醛的合成165

9.2.3布洛芬的合成166

課後練習169

知識拓展藥物貯存的要求170



第10章萘普生的制備171

10.1萘普生合成路線選擇172

10.1.1以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線設計172

10.1.2以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線設計174

10.1.3以6-甲氧基-2-溴萘為原料的合成路線設計175

10.1.4以2-甲氧基萘為原料的合成路線設計176

10.2(±)-萘普生的拆分177

10.2.1有擇結晶法177

10.2.2生物酶法177

10.2.3色譜分離法177

10.2.4非對映異構體結晶拆分法177

10.3萘普生的不對稱合成177

10.3.1分子內的不對稱誘導合成178

10.3.2不對稱催化合成178

10.4萘普生制備工藝過程180

10.4.11-氯-2-甲氧基萘的制備180

10.4.21-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的制備180

10.4.32-溴-1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的制備182

10.4.45,5-二甲基-2-(1-溴乙基)-2-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)-1,3-二氧己環的制備183

10.4.5(±)-萘普生的制備183

10.4.6萘普生的制備186

10.5原輔材料的制備、綜合利用與“三廢”治理187

10.5.1拆分劑葡辛胺的制備187

10.5.2綜合利用與“三廢”治理187

課後練習187

知識拓展藥品的不良反應188



第11章賽萊克西的制備189

11.1合成路線設計與選擇190

11.1.11-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的合成190

11.1.24-［5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺的合成190

11.2賽萊克西制備工藝192

11.2.1對甲基苯乙酮的制備193

11.2.21-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的制備194

11.2.34-［5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺的制備194

11.3原輔材料的制備、綜合利用與“三廢”處理195

11.3.1三氟乙酸乙酯的制備195

11.3.2綜合利用195

11.3.3“三廢”治理195

課後練習195

知識拓展新藥的研發過程196



第12章醋酸阿比特龍的合成197

12.1醋酸阿比特龍的合成路線198

12.1.1以醋酸去氫表雄酮為起始原料的合成路線198

12.1.2以去氫表雄酮為起始原料的合成路線198

12.1.3以3β-乙酰基去氫皮質酮為起始原料的合成路線199

12.2合成方法工藝與過程199

12.2.1合成化合物B199

12.2.2合成化合物C200

12.2.3合成化合物D202

12.2.4合成化合物E203

12.2.5化合物E的精制203

課後練習203

知識拓展藥物中的雜質204



第13章維生素C的制備205

13.1維生素的分類205

13.2維生素C205

13.3維生素C的合成路線設計與選擇206

13.3.1萊氏法207

13.3.2兩步發酵法207

13.3.3全化學合成法207

13.3.4其他方法207

13.4萊氏法制備維生素C208

13.4.1D-山梨醇的制備208

13.4.2L-山梨糖的制備208

13.4.32,3,4,6-雙丙酮基-L-山梨糖(雙丙酮糖)的制備209

13.4.42,3,4,6-雙丙酮基-L-2-酮基-古龍酸的制備210

13.4.5粗品維生素C的制備210

13.4.6粗品維生素C的精制211

13.5兩步發酵法生產維生素C211

13.5.12-酮基-L-古龍酸微生物發酵液的制備211

13.5.22-酮基-L-古龍酸的制備213

13.5.3粗品維生素C的制備213

13.5.4粗品維生素C的精制214

13.6萊氏法和兩步發酵法的工藝比較215

13.7生產中維生素C收率的計算216

課後練習216

奮進中國零的突破，僅僅是開始——澤布替尼217



第14章半合成青霉素和頭孢菌素的制備218

14.1半合成青霉素218

14.1.1半合成青霉素的分類218

14.1.2半合成青霉素的制備方法219

14.2半合成青霉素的制備219

14.2.16-氨基青霉烷酸的制備219

14.2.2半合成青霉素的制備方法221

14.3半合成頭孢菌素的制備222

14.3.17-氨基頭孢霉烷酸的制備222

14.3.2頭孢菌素Ⅳ的制備223

14.4“三廢”的治理措施227

課後練習228

知識拓展生物制品與生化藥物228



附錄230

附錄1常用溶劑沸點、溶解性以及毒性230

附錄2氣體適用的干燥劑233

附錄3液體適用的干燥劑234

附錄4藥物合成過程中常用干燥劑235

附錄5常用符號和縮略語235

附錄6藥物中常見殘留溶劑及其限度237

附錄7化學原料藥物常用儀器檢測方法238



參考文獻247

前言

本教材可供藥學、化學制藥技術及相關專業使用。

本教材根據 有關高等職業教育培養目標的要求，以全面提高學生技能素質為基礎，提升專業能力為核心，適應高職教育改革與發展的要求，力求體現高等職業教育特色。本次修訂堅持“課改為基、題材為要、內容為王、思政為魂、技術為重、規範為準”的原則，對接醫藥產業，融入健康、綠色、安全及環保理念，教學內容融入行業新規範、行業新標準、新技術、新材料、新工藝等。使學生學有所長，學則會用。

本次修訂注重以學生為主體，提倡自主學習，結合崗位能力要求，為充分調動學生對本課程的學習興趣及對化學制藥共性規律的掌握，尊重職業教育自身規律、學生認知規律和實用原則，內容涵蓋了化學制藥合成路線的選擇與優化、化學制藥合成中的影響因素、後處理方法、中試技術、化學制藥生產工藝流程及崗位操作法、化學制藥過程中安全與“三廢”處理以及典型藥物的生產工藝過程，其中包含了化學制藥和生物制藥與化學制藥的結合。本次修訂在每章節增加“學習目標”模塊，使學生目標性學習；書中增設“奮進中國”模塊，重點講述我國制藥的發展和成果，以激勵學生學習本課程；此外更新了藥物合成工藝等內容。通過學習，使學生認識和掌握化學藥物工藝路線及生產工藝原理，具備化學制藥相關的知識理論與技能，從而進入企業能更快地適應生產崗位的操作，為今後從事化學制藥生產與管理奠定基礎。

本教材由劉郁、何燕擔任主編並統稿，李光耀擔任副主編，吳厚新為主審。劉郁編寫了第1章、第3章及第4章；何燕編寫了第2章、第5章；李德峰編寫了第6章、第7章及第8章；燕傳勇編寫了第9章及第10章；時光霞編寫了第11章及第12章；李光耀編寫了第13章和第14章。

本教材在編寫過程中得到了化學工業出版社、徐州工業職業技術學院以及江蘇豪森藥業集團有限公司大力支持與幫助。在此特向他們致以衷心的謝意。

本教材所編寫內容及其組合方式涵蓋了化學制藥生產過程的相關內容，盡管我們做了很大的努力，力求做到新穎、全面、易懂及實用，但限於編者水平，不當和疏漏之處在所難免，懇請廣大讀者和有關院校在使用中提出寶貴意見。



編者

2022年4月









第一版前言

本書是根據 有關高等職業教育培養目標的要求，以全面提高學生技能素質為基礎、專業能力為核心，適應高職教育改革與發展的要求，力求體現高職教育特色而編寫的。遵循“必需為準、實用為主、夠用為度、技能優先”的原則，設計和編寫教材內容，使學生學有所長，學則會用。為充分體現高職教育特色，本教學內容與行業、企業、國際標準的相關規定緊密結合。

本書在編寫過程中注重以學生為主體，提倡互動學習，為充分調動學生對本課程的學習興趣及對化學制藥共性規律的掌握，征求了化學制藥企業專家的意見，在尊重職業教育自身規律、學生認知規律和實用的前提下，內容涵蓋了化學制藥路線的選擇、化學制藥過程中的影響因素、中試技術、化學制藥生產工藝流程及崗位操作法、化學制藥過程中的安全與“三廢”處理以及典型藥物的生產工藝過程，其中包含了化學制藥、生物制藥與化學制藥的結合。通過學習化學制藥工藝路線及生產工藝原理，使學生掌握化學制藥相關的理論知識與技能,進入企業後能更快地適應生產崗位的操作，為今後從事化學制藥生產與管理奠定基礎。

本書由徐州工業職業技術學院劉郁及徐州工業職業技術學院燕傳勇擔任主編並統稿，徐州工業職業技術學院周立雪主審。劉郁編寫了第1~5章、第13章及第14章；江蘇恩華藥業股份有限公司馬彥琴編寫了第6~8章；燕傳勇編寫了第9章及第10章；徐州工業職業技術學院時光霞編寫了第11章及第12章。

本教材在編寫過程中得到了化學工業出版社、徐州工業職業技術學院以及徐州恩華制藥股份有限公司的大力支持與幫助，在此特向他們致以衷心的謝意。

本教材所編寫內容及其組合方式涵蓋了化學制藥生產過程的相關內容，盡管我們做了很大的努力，力求做到新穎、全面、易懂及實用，但限於編者水平，不當和疏漏之處在所難免，懇請廣大讀者和相關院校在使用中提出寶貴意見。



編者

2013年11月