第1章 緒 論 1

1.1 目的  1

1.2 概要  10

參考文獻  10



第2章 采用慣性踫撞理論對經口吸入制劑(OIP) 進行空氣動力學粒徑分布(APSD) 測量的現有方法 12

2.1 概述  12

2.2 級聯撞擊器不是人體呼吸道的體外模擬  15

2.3 級聯撞擊器的適用範圍  18

2.4 影響級聯撞擊器性能及采用慣性粒徑分級的基本原理  19

2.5 層級分級直徑(d50)與層級數相符時，由於假設收集效率為階梯函數而有可能出現的偏差  31

2.6 藥典收載的關於吸入制劑的標準CI測試方法概要  39

2.7 預分離器和人工喉  41

2.8 用於 MDI的附加裝置  45

參考文獻  48



第3章 吸入制劑氣溶膠粒子空氣動力學粒徑分布改變的物理因素及其對級聯撞擊器測量的影響 53

3.1 概述  53

3.2 氣溶膠粒子在人呼吸道 (HRT)的沉積作用  55

3.3 氣溶膠粒子行為與 APSD改變的聯繫  57

3.3.1 OIPs中氣溶膠的形成  57

3.3.1.1 干粉吸入劑  57

3.3.1.2 壓力定量吸入劑  58

3.3.1.3 霧化劑和軟霧劑  59

3.3.2 氣溶膠的遞送和 APSD  59

3.3.2.1 粒子間團聚  60

3.3.2.2 粒子的慣性  61

3.3.2.3 重力沉降  62

3.3.2.4 分子擴散 (布朗運動)  63

3.3.2.5 靜電電荷  64

3.3.2.6 蒸發和冷凝過程  65

3.3.2.7 小結 67

3.3.3 級聯撞擊器測量 APSD變化的檢測性能  68

3.4 結論  70

參考文獻  71



第4章 級聯撞擊器操作規範 75

4.1 與撞擊器測定方法學相關的固有變異性  75

4.2 對造成CI測定結果變異的因素評估 76

4.2.1 人為因素 76

4.2.2 造成變異的CI繫統因素  80

4.2.3 造成變異的來源於 API分析測試過程因素  87

4.2.4 造成差異的藥品 (物料)因素  88

4.2.5 不同來源因素之間的交互作用所造成的變異  89

4.3 關於級聯撞擊器操作規範 (GCIP)的總結  90

4.3.1 CI方法失敗調查樹 92

4.3.2 簡化CI方法的可能性  93

4.4 CI數據分析規範  94

4.4.1 CI數據的表示方法 95

4.4.2 數據縮減 99

4.4.2.1 APSD的初步檢查  99

4.4.2.2 MMAD的估計  101

4.4.2.3 其他衍生的計量學參數  102

4.4.3 CITDAS及其他用於評價CI測定的APSD數據的軟件  103

參考文獻  105



第5章 AIM 和EDA 概念: 二者的適用性 110

5.1 CI測定的現有經驗:需要嚴格的控制  110

5.2 AIM 和EDA:路徑圖  111

5.3 基於AIM 方法如何有助於簡化經口吸入氣霧劑APSD相關特性的測定過程  112

5.4 AIM 在經口吸入產品質量評價中的應用  114

5.5 AIM 作為快速評價粒子在人體呼吸道中可能的沉積行為的工具在研發中的應用  117

5.6 AIM 繫統的選用  119

5.7 現有工作的正確處理方法  120

參考文獻  121



第6章 產品生命周期中的級聯撞擊檢測 124

6.1 選擇合適的 AIM 繫統  124

6.2 選擇 AIM 裝置的粒徑範圍  125

6.3 如何通過全分辨級聯撞擊器使 AIM 繫統符合標準  126

6.4 APSD在 OIP生命周期管理中的作用 127

6.4.1 概述  127

6.4.2 操作策略  128

6.4.2.1 產品開發期  128

6.4.2.2 OIP商業化階段  131

6.4.2.3 補充申請及裝置改變  131

6.4.2.4 OIP生命周期管理方法總結 131

6.5 產品的生命周期中使用 AIM 和EDA的其他注意事項  133

6.5.1 使用MMAD 作為 APSD質控參數  133

6.5.2 具有臨床意義的級聯撞擊數據產品與質量確認  133

6.6 結論  134

參考文獻  135



第7章 EDA 概念的理論基礎 137

7.1 概述  137

7.2 檢測的理論及評價  138

7.3 QC檢測:目的與局限  139

7.4 APSD的基本特征  141

7.5 EDA參數的定義及背景  144

7.6 QC參數用於級聯撞擊器 APSD  145

7.7 LPM/SPM 作為 APSD評價手段的實驗證據  149

7.8 結論  154

參考文獻  155



第8章 EDA 的特性表征及其對提高產品批量放行決策的潛在優勢 157

8.1 概述  157

8.2 “路線圖”——用於在OIP質量控制的背景下，比較評估EDA與層級分組CI方法所測量的氣溶膠 APSD的解釋說明  159

8.3 度量標準比較的基礎數據  160

8.4 OIP質量評估中基於CI推導的性能評估方法  163

8.4.1 MSA、OCC、PCA方法簡介  163

8.4.2 MSA方法:定義與基本概念  164

8.4.3 OCC方法:定義與基本概念  166

8.4.4 PCA方法:定義與基本概念  170

8.5 OIP質量評估中基於CI性能評估的三種方法的結果和假設  171

8.5.1 MSA方法  171

8.5.2 OCC方法  184

8.5.2.1 “Tougas”策略概述  185

8.5.2.2 “Christopher-Dey”策略概述  186

8.5.2.3 “Tougas”策略的結果  187

8.5.2.4 “Christopher-Dey”策略的結果  198

8.5.3 PCA 方法概述  218

8.5.3.1 概述  218

8.5.3.2 EDA度量的LPM/SPM 結果  221

8.5.3.3 層級分組的結果  223

8.5.3.4 EDA與層級分組方法比較  223

8.5.3.5 結果  224

8.6 用於OIP氣霧劑評估的不同檢測方法及其改進的方法學開發結果  225

8.7 結論  227

參考文獻  228



第9章 通過理論失效模式評價、失效模式分析和真實數據案例研究證明EDA 概念 230

9.1 概述  230

9.2 EDA如何檢測 APSD變化  231

9.3 潛在失效模式:理論方面考慮  236

9.3.1 前後隻改變LPF 形狀，但LPM 值不變  237

9.3.2 前後隻改變SPF 形狀，但SPM 不變  239

9.3.3 前後LPF 和SPF 形狀同時改變，但LPM 和SPM均不變  240

9.3.4 小結  242

9.4 失效模式分析  242

9.5 EDA成功應用的案例研究  249

9.6 結論  260

參考文獻  260



第10章 簡化撞擊器的驗證與相關檢測技術 262

10.1 概述 262

10.2 簡化撞擊器裝置:發展歷史概述  263

10.3 Trudell國際醫療進行的概念驗證實驗:基於安德森8層級固定級聯撞擊器繫統的性能評估  267

10.4 國際藥用氣霧劑監管與研究協會對撞擊器精度的比較:用於pHRT研究的AIM ACI繫統與針對質量控制應用量身定制的類似     繫統的性能比較  272

10.5 基於安德森撞擊器的 AIM 繫統的其他研究  280

10.6 基於安德森可變級聯撞擊器評估 AIM 繫統的性能  285

10.7 基於快速篩查撞擊器評估簡化撞擊器的性能  292

10.8 基於NGI 的 AIM 繫統性能評估  320

10.9 通過重新排列過濾器位置而創建的短氣道 ACI繫統  325

10.10 基於AIM 的檢測設備:從驗證研究、現狀和未來需求中學習  327

參考文獻  330



第11章 接受AIM 和EDA 概念的監管和藥典路徑 335

11.1 現行指南 335

11.2 藥典要求 338

11.3 AIM 和 EDA 獲得認可  339

11.3.1 可接受的框架  339

11.3.2 AIM “符合目的”的策略  340

11.3.3 EDA “符合目的”的策略  342

11.4 監管認可 344

11.5 結論 346

參考文獻  347



第12章 應用簡化撞擊器概念改進經口吸入制劑體內外關繫 349

12.1 提高實驗室中經口吸入制劑的評價指標與臨床數據可比性的路線圖 350

12.2 將簡化級聯撞擊器繫統與臨床數據對比  355

12.3 基於安德森級聯撞擊器(ACI)的與HRT沉積相關的參數檢測用於簡化撞擊器 (AIM-pHRT)繫統的驗證  359

12.4 完整 AIM-pHRT繫統的進一步改進 365

12.5 AIM-pHRT繫統研發指南 370

參考文獻  372



第13章 簡化撞擊器測量(AIM) 和高效數據分析(EDA)概念的未來展望 376

13.1 IPAC-RS主辦會議中討論的問題:“高效數據分析方法和簡化撞擊器測量作為質量評估工具的前景”  376

13.2 對未來的展望  382

參考文獻  384



第14章 結論 386

14.1 總結 386

14.2 學習要點 387



附錄 符號或術語說明 391



索引 396

測量經口吸入氣溶膠產品的空氣動力學粒徑性質一直是相關領域工作人員感興趣的話題，因為他們需要提供終可以與人體呼吸道沉積相關的測量方法，以關聯活性藥物成分的臨床反應。該測量方法所面臨的挑戰是能夠滿足所有需求的測量設備的選擇很有限。在過去，全分辨多級級聯撞擊器一直是實驗室進行吸入劑性能測試的主要設備，但其成功操作需要操作者具有很高的技術水平和專業知識，且測量過程費時費力。

本書是兩個跨行業組織幾年工作的成果:國際醫藥法規和科學聯盟(International Pharmaceutical Consortium on Regulation and Science，IPAC-RS)級聯撞擊工作組和歐洲制藥氣霧劑組(European Pharmaceutical Aerosol Group，EPAG)的級聯撞擊子小組。簡化級聯撞擊器測量方法(Abbreviated Impactor Measurement，AIM)的概念是在2000年中期提出的，當時意識到需要給級聯撞擊技術的用戶提供機會，測量重要的基於空氣動力學粒徑大小的指標，而不需要確定空氣動力學粒徑分布。從這些發展過程中我們認識到，在產品質量環境中，與大顆粒和小顆粒組分的總和及比例相關的指標，可用於定義APSD。如果邊界劃分選擇適當，相比於目前美國公認的方法，即通過全分辨撞擊器測量每個層級收集到的活性藥物的質量，然後分組累加以概括地反映粗、細和超細顆粒，能作出更好的決策。這種新方法被稱為高效數據分析(efficient data analysis，EDA)，是AIM 的伴隨概念(盡管EDA 可以應用於來自全分辨或簡化撞擊器測量的數據)。

由於本書中的內容處於早期研發過程，很顯然，為了使AIM 和EDA 概念的描述更有意義，有必要將這些方法置於藥典中定義的現有設備的背景下。由於這些文獻資料目前分散在不同地方，不能很容易地快速查到，因此，本書有一章專門描述了其基本理論，並包括了藥典裝置的關鍵信息。該章還討論了關於級聯撞擊器層級收集效率曲線性質的假設對全分辨和簡化繫統測量的潛在影響，以向讀者保證這些基本問題已經得到解決。

除了有一章詳細綜述和更新了由美國產品質量研究所於2002年2月研發的被稱為良好級聯撞擊器實踐(good cascade impactor practice，GCIP)的概念外，這本書還包含了如何將AIM 和EDA 應用到經口吸入藥品生命周期的不同階段的信息。也有幾個案例研究，說明這些概念已經被應用到評估目前市場上的產品。針對一個有趣的問題“AIM 什麼時候會失敗?”，也通過考慮影響吸入氣溶膠粒徑分布的基本物理過程，以及分析與壓力定量吸入器和干粉吸入器類藥品案例相關的失效模式來解決。

有一個大的章節包含了自2008年以來對AIM 概念進行的大量實驗驗證的彙編。其目的是再次為該概念的穩健性提供信心，與此同時，強調在開始實施基於AIM 的方案(無論有沒有EDA)時應該考慮的預防措施。

有一章論述了在吸入劑性能評估過程中，相關人員在將其中一種或兩種概念作為常規方法被完全接受之前，可能需要遵循的監管要求。

在這本書的後，有一章探討了將來AIM 的概念如何被采納用於探索迄今為止更好的撞擊器所測量的粒徑與粒子在人體呼吸道沉積間的相關性。這是當前研究的一個非常活躍的話題，因為發展強大的體外-體內相關性，是對經口吸入產品提出的嚴峻挑戰。

本書的後一個章節，展望並提出想法，以鼓勵進一步研究AIM 和EDA概念的應用。

這本關於級聯撞擊技術的知識彙編將會引起所有參與經口吸入產品質量檢測的日常管理人員的興趣，也會激發研究人員尋求如何將AIM 和EDA 以新的方式應用。作者提出了新的見解，以幫助初學者和經驗豐富的撞擊方法用戶掌握這兩個概念。

與此同時，這個領域正在迅速發展，沒有任何一篇發表的作品能夠涵蓋所有可能的角度。這本書隻是朝著級聯撞擊器測試的各個方面，以及對藥用氣溶膠常規顆粒大小更深入理解的道路上邁上的一個臺階。將來的調研和出版物無疑將詳細闡述本書提出的概念，並引入新的數據和考慮。因此，用於經口吸入產品的級聯撞擊器、AIM 和EDA 的目標是，為這一重要且備受爭議領域的進一步工作提供有益的背景和基礎支持。

在此，對編者們在每個章節的書寫中所付出的努力表示衷心的感謝，這些內容信息豐富又權威，因此是一個很有價值的資源。



Terrence P. Tougas，

Jolyon P. Mitchell，

Svetlana A. Lyapustina