前言：HIV研究的突破得益於學科交叉 1
I 預備知識 7
1 病毒動力學 9
1.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.2 HIV 感染過程建模 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.2.1 生物背景 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.2.2 恰當的圖表有利於揭示數據的關鍵特征 . . . . . . . . . . . . 11
1.2.3 鋻別繫統主因及其主要相互作用是物理建模的步 . . . . 12
1.2.4 數學分析可以預測一繫列行為 . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.2.5 大部分模型都必須適用於數據擬合 . . . . . . . . . . . . . . 15
1.2.6 過約束與過擬合 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.3 有關建模的幾句忠告 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2 物理學與生物學 27
2.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.2 交叉 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.3 量綱分析 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
II 生物學的隨機性 33
3 離散型隨機性 35
3.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
3.2 隨機性事例 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
i
生命繫統的物理建模
3.2.1 五個典型例子闡明隨機性概念 . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.2.2 隨機繫統的計算機模擬 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3.2.3 生物和生化的隨機性例子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3.2.4 假像：流行病學中的聚簇 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3.3 離散型隨機繫統的概率分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3.3.1 概率分布描述了隨機繫統的可預測性 . . . . . . . . . . . . . 41
3.3.2 隨機變量是樣本空間上的賦值函數 . . . . . . . . . . . . . . 42
3.3.3 加法規則 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.3.4 減法規則 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3.4 條件概率 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3.4.1 獨立事件與乘法規則 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3.4.1.1 嬰兒床死亡事件與檢察官謬論 . . . . . . . . . . . . 46
3.4.1.2 幾何分布描述首次成功所需的等待時間 . . . . . . 46
3.4.2 聯合分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3.4.3 醫學檢查的恰當解釋需要條件概率為前提 . . . . . . . . . . 49
3.4.4 貝葉斯公式精簡了條件概率的計算 . . . . . . . . . . . . . . 51
3.5 期望和矩 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.5.1 期望表達的是隨機變量多次試驗的平均值 . . . . . . . . . . 52
3.5.2 隨機變量的方差是其漲落的一種度量 . . . . . . . . . . . . . 54
3.5.3 平均值的標準誤差隨樣本數的增加而減小 . . . . . . . . . . 56
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
4 實用離散分布介紹 71
4.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
4.2 二項式分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
4.2.1 溶液中取樣的過程等同於伯努利試驗 . . . . . . . . . . . . . 71
4.2.2 多次伯努利試驗的總和遵循二項式分布 . . . . . . . . . . . . 72
4.2.3 期望和方差 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
4.2.4 如何計數細胞內的熒光分子數 . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
4.2.5 二項式分布的計算機模擬 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
4.3 泊松分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
4.3.1 樣本數趨於無窮時二項式分布變得簡單 . . . . . . . . . . . . 76
4.3.2 低概率的伯努利試驗之和服從泊松分布 . . . . . . . . . . . . 76
4.3.3 泊松分布的計算機模擬 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
4.3.4 單離子通道的電導測定 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
4.3.5 泊松分布的簡單卷積運算 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
4.4 中獎分布及細菌遺傳學 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
4.4.1 理論正確很重要 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
4.4.2 不可重復的實驗數據仍然可能包含重要信息 . . . . . . . . . 83
ii
目 錄
4.4.3 抗性產生機制的兩個模型 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
4.4.4 盧裡亞–德爾布呂克假說對幸存數的分布做出可檢驗的預測 . 85
4.4.5 展望 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
5 連續分布 101
5.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
5.2 概率密度函數 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
5.2.1 連續隨機變量概率分布的定義 . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
5.2.2 三個關鍵分布：均勻分布、高斯分布和柯西分布 . . . . . . 103
5.2.3 連續隨機變量的聯合分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
5.2.4 前述分布的期望和方差 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
5.2.5 概率密度函數的變換 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
5.2.6 特定分布的計算機模擬 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
5.3 高斯分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
5.3.1 高斯分布起源於二項式分布的極限情形 . . . . . . . . . . . . 110
5.3.2 中心極限定理解釋高斯分布的普遍性 . . . . . . . . . . . . . 111
5.3.3 高斯分布的局限性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
5.4 長尾分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
6 模型選擇和參數估計 128
6.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
6.2 似然 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
6.2.1 模型好壞的評判 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
6.2.2 不確定情況下的決策 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
6.2.3 貝葉斯公式給出新數據更新置信度的自洽方案 . . . . . . . . 131
6.2.4 計算似然的實用方法 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
6.3 參數估計 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
6.3.1 直覺 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
6.3.2 模型參數的可能值可以由有限數據集得出 . . . . . . . . 134
6.3.3 置信區間給出與當前數據一致的參數範圍 . . . . . . . . . . 135
6.3.4 小結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
6.4 生物學應用 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
6.4.1 盧裡亞–德爾布呂克實驗的似然分析 . . . . . . . . . . . . . . 137
6.4.2 超分辨率顯微鏡 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
6.4.2.1 顯微術 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
iii
生命繫統的物理建模
6.4.2.2 納米精度的熒光成像 . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
6.4.2.3 定位顯微鏡:PALM/FPALM/STORM . . . . . . . 141
6.5 似然方法可以從數據推斷函數關繫 . . . . . . . . . . . . . . . . 142
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
7 泊松過程 160
7.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
7.2 單分子機器動力學 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
7.3 隨機過程 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
7.3.1 重溫幾何分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
7.3.2 泊松過程可以被定義為重復伯努利試驗的連續時間極限 . . . 164
7.3.2.1 連續等待時間是指數分布的 . . . . . . . . . . . . . 165
7.3.2.2 計數分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
7.3.3 泊松過程的有用特性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
7.3.3.1 稀釋特性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
7.3.3.2 合並特性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
7.3.3.3 稀釋和合並特性的意義 . . . . . . . . . . . . . . . 170
7.4 更多例子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
7.4.1 低濃度時酶轉化 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
7.4.2 神經遞質釋放 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
7.5 多級過程的卷積 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
7.5.1 肌球蛋白-V是持續分子馬達，步進時間顯示出雙頭特性 . . . 172
7.5.2 隨機度參數能揭示動力學中的子步 . . . . . . . . . . . . . . 175
7.6 泊松過程的計算機模擬 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
7.6.1 簡單的泊松過程 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
7.6.2 多事件的泊松過程 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
III 細胞調控 187
8 細胞過程的隨機性 189
8.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
8.2 隨機行走 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
8.2.1 研究現狀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
8.2.1.1 方向隨機的周期性步進 . . . . . . . . . . . . . . . 189
8.2.1.2 不規則間隔的定向步進 . . . . . . . . . . . . . . . 190
iv
目 錄
8.2.2 等待時間和步進方向都隨機的布朗運動模型 . . . . . . . . . 190
8.3 分子群體動力學類似於馬爾可夫過程 . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
8.3.1 生–滅過程描述細胞中化學物質群體數量的波動 . . . . . . . 192
8.3.2 生–滅過程在連續確定性近似中接近穩定總量水平 . . . . . . 193
8.3.3 Gillespie算法 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
8.3.4 穩態的生–滅過程也存在漲落 . . . . . . . . . . . . . . . . . 196
8.4 基因表達 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
8.4.1 活細胞中的mRNA數量可以精確監測 . . . . . . . . . . . . . 197
8.4.2 轉錄以陣發式生產mRNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
8.4.3 展望 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
8.4.4 遠景：蛋白生產中的隨機性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
9 負反饋控制 214
9.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
9.2 機械反饋繫統及其相圖 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
9.2.1 細胞內穩態問題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
9.2.2 負反饋可以將繫統帶入穩態並維持在設定點 . . . . . . . . . 215
9.3 細胞內的濕件 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
9.3.1 許多細胞狀態變量可以被視為存量 . . . . . . . . . . . . . . 217
9.3.2 生–滅過程存在負反饋的簡單形式 . . . . . . . . . . . . . . . 218
9.3.3 細胞可以通過變構修飾來控制酶活性 . . . . . . . . . . . . . 218
9.3.4 轉錄因子可以控制基因的活性 . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
9.3.5 人工控制模塊可以用在更復雜的生物體 . . . . . . . . . . . . 221
9.4 分子存量動力學 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
9.4.1 轉錄因子通過許多弱相互作用的集體效應黏附到DNA . . . . 223
9.4.2 兩個速率常量控制結合概率 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
9.4.3 阻遏物結合曲線可由平衡常量和協同參數來描述 . . . . . . 224
9.4.4 基因調控函數定量描述基因對轉錄因子的響應 . . . . . . . . 227
9.4.5 稀釋和清除可抵消轉錄物的生成 . . . . . . . . . . . . . . . 228
9.5 合成生物學 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
9.5.1 網絡圖 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
9.5.2 負反饋可以穩定分子存量並緩和細胞的隨機性 . . . . . . . . 230
9.5.3 有調控與無調控基因的內穩態的定量比較 . . . . . . . . . . 232
9.6 天然回路示例：trp 操縱子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
9.7 繫統在恢復到穩定不動點過程中發生過衝 . . . . . . . . . . . . . . 235
9.7.1 二維相圖 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
9.7.2 恆化器 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
9.7.3 展望 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
v
生命繫統的物理建模
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
10 基因開關 252
10.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
10.2 細菌行為 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
10.2.1 細胞可以感知其內部狀態並產生類似開關的響應 . . . . . . 252
10.2.2 細胞可以感知其外部環境並與內部狀態信息進行整合 . . . . 254
10.2.3 Novick 和 Weiner 在單細胞水平上對誘導的刻畫 . . . . . . 254
10.2.3.1 全有或全無假說 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
10.2.3.2 Novick-Weiner 實驗的定量預測 . . . . . . . . . . . 257
10.2.3.3 全有或全無假說的直接證據 . . . . . . . . . . . . . 259
10.2.3.4 小結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
10.3 正反饋導致雙穩態 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
10.3.1 機械切換裝置 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
10.3.2 電子開關 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
10.3.2.1 正反饋會導興奮 . . . . . . . . . . . . . . 263
10.3.2.2 鎖存電路 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
10.3.3 二維相圖存在分界線 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
10.4 大腸杆菌中合成切換開關網絡 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
10.4.1 兩個相互阻抑基因可以構建切換開關 . . . . . . . . . . . . . 264
10.4.2 調節分岔可使開關復原 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
10.4.3 展望 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
10.5 天然開關 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
10.5.1 lac 開關 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
10.5.2 λ開關 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
11 細胞振子 289
11.1 導讀 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
11.2 單細胞也存在晝夜或有絲分裂時鐘 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
11.3 合成的細胞振子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290
11.3.1 延遲負反饋回路能提供振蕩行為 . . . . . . . . . . . . . . . 290
11.3.2 連環制約的三阻遏物也可以激發振蕩 . . . . . . . . . . . . . 290
11.4 機械時鐘及相關裝置也存在相圖 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
11.4.1 負反饋環中添加切換開關可以改善其性能 . . . . . . . . . . 291
11.4.2 弛豫振子的生物合成 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
11.5 自然振子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
vi
目 錄
11.5.1 蛋白質回路 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
11.5.2 非洲爪蟾的有絲分裂時鐘 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
總結 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
習題 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
後記 310
附 錄 313
A 符號列表 315
A.1 數學符號 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
A.2 圖形符號 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
A.2.1 相圖 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
A.2.2 網絡圖 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
A.3 命名的量 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
B 單位和量綱分析 320
B.1 基本單位 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
B.2 量綱和單位 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
B.3 無量綱量 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
B.4 關於圖 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
B.4.1 任意單位 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
B.5 關於角度 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
B.6 量綱分析的豐厚回報 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
C 基本常數和常量 326
致謝 327
引用說明 330
參考文獻 332
索引 344
