了得網自然科學_醫用多聚糖材料

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《醫用多聚糖材料》可作為高等院校生物材料、高分子材料、材料學、生物醫學工程、藥物合成等專業的工程技術人員、研究生、本科生學習的參考書，同時對臨床相關專業的醫療科研人員也有一定的參考價值。

內容簡介

《醫用多聚糖材料》以組織工程和再生醫學為應用背景，分別介紹了殼聚糖、海藻酸鈉、透明質酸、硫酸軟骨素、肝素和葡聚糖等醫用多聚糖材料的結構和功能。簡單介紹了醫用多聚糖材料已經取得的一些科研成果，重點闡述藥物載體材料和組織工程支架材料的設計、制備、改性和應用，其中的許多原則和技術也適用於其他再生醫學材料的設計和制備。

前言
第1章緒論
1.1醫用材料
1.2醫用多聚糖
1.3醫用多聚糖的應用
1.3.1細胞支架
1.3.2藥物和基因載體
1.4展望
1.4.1仿生化支架設計
1.4.2生長因子的傳遞
1.4.3梯度誘導水凝膠材料
1.4.4納米醫用多聚糖材料
參考文獻
第2章殼聚糖

前言

第1章緒論

1.1醫用材料

1.2醫用多聚糖

1.3醫用多聚糖的應用

1.3.1細胞支架

1.3.2藥物和基因載體

1.4展望

1.4.1仿生化支架設計

1.4.2生長因子的傳遞

1.4.3梯度誘導水凝膠材料

1.4.4納米醫用多聚糖材料

參考文獻

第2章殼聚糖

2.1分子結構

2.2性能及應用

2.2.1成膜材料

2.2.2多孔海綿體支架

2.2.3殼聚糖微球

2.2.4水凝膠材料

2.3殼聚糖的化學改性

2.4乳糖-殼聚糖

2.4.1膜表面材料

2.4.2多孔支架材料

2.4.3細胞聚集材料

2.5琥珀酰殼聚糖

2.5.1席夫堿水凝膠

2.5.2自由基聚合水凝膠

2.6季銨化殼聚糖

2.6.1納米載藥微粒

2.6.2納米基因載體

參考文獻

第3章海藻酸鈉

3.1結構及性能

3.2微凝膠

3.3中空微膠囊

3.3.1層層自組裝法制備中空微膠囊

3.3.2抗腫瘤藥物在微膠囊中的沉積與釋放

3.3.3載藥微膠囊的應用

3.4水凝膠材料

3.4.1離子交聯

3.4.2熱致相轉變

3.4.3生物特異性結合

3.4.4席夫堿交聯

參考文獻

第4章透明質酸

4.1結構及物性

4.2透明質酸的改性及應用

4.2.1交聯

4.2.2接枝

4.2.3酯化

4.3微球或納米微粒材料

4.4可注射型水凝膠

4.4.1溫敏型凝膠

4.4.2分子特異性結合

4.4.3第爾斯-阿爾德加成交聯水凝膠

4.4.4席夫堿反應水凝膠

參考文獻

第5章硫酸軟骨素

5.1結構及性能

5.2層層自組裝復合膜

5.3自組裝納米微球

5.4可注射型水凝膠

5.4.1氧化硫酸軟骨素/羧甲基殼聚糖水凝膠

5.4.2明膠微球的制備與性能

5.4.3明膠微球填充水凝膠

參考文獻

第6章肝素

6.1結構及性能

6.2應用

6.2.1水凝膠

6.2.2微球與微凝膠

6.2.3多孔支架

6.2.4表面改性

6.2.5靜電吸引層層自組裝

參考文獻

第7章葡聚糖

7.1來源與結構

7.2葡萄糖響應性

7.3可注射性水凝膠

參考文獻

在線試讀

第1章緒論
1.1醫用材料
生物醫用材料（biomedical materials），亦稱生物材料（biomaterials），是指能直接與生理繫統接觸並發生相互作用，能對細胞、組織和器官進行診斷治療、替換修復或誘導再生的一類天然或人工合成的特殊功能材料[1]。這裡所說的生理繫統既包括體內（in vivo）的生理環境，如血液、組織和細胞等，也包括體外（in vitro）的生理環境，如細胞培養盤和生物反應器中的細胞-培養液繫統[2]。
醫用材料的特征之一是生物功能性（biofunctionality），即能夠對生物體進行診斷、替代或修復；其二是生物相容性（biocompatibility），即不引起生物體組織、血液等的不良反應。現代醫學的進步與生物材料的發展密不可分，如各種介入診斷和治療導管、藥物傳遞控釋繫統、創傷和燒傷敷料、血管內支架、人工關節與功能性假體等已得到廣泛應用。因此，醫用材料與人類生命和健康密切相關，其研究與開發既具有重要的科學和技術價值，又具有重大的社會需求和巨大的經濟效益。醫用材料涉及材料、生物、醫學、化學以及物理等諸多學科領域，其使用又與生理繫統相接觸，因此該材料的研究與開發具有一定的難度和挑戰性。
醫用材料按照材料組成和性質可以分為醫用金屬材料、醫用高分子材料、生物陶瓷材料、生物醫用復合材料和生物醫用衍生材料[2]。由於人體絕大部分組織和器官都是由高分子化合物構成，因此醫用高分子材料在醫學上有其獨特的功效和特性，發展前景廣闊，已成為醫用材料研究活躍的領域之一。
生物醫用高分子材料按用途可分為人體功能替代或修復用高分子材料、藥用高分子材料、高分子醫療器材及制品等。其中人體功能替代或修復高分子材料包括人工器官材料、功能修復材料、組織工程材料、醫用黏合和縫合高分子材料等。藥用高分子材料主要可以分為有藥理活性的高分子藥物、高分子藥物載體材料、高分子薄膜包衣及控釋膜材料、醫藥包裝用高分子材料等。
生物醫用高分子材料按生物性能可分為非生物降解高分子材料和可生物降解高分子材料兩大類。
非生物降解高分子材料在生物環境中能長期保持穩定，不發生降解、交聯或物理磨損等，並保持良好的力學性能，如聚乙烯醇、聚乙烯、聚酰胺、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚甲醛、聚硅氧烷等。該類材料應用要求其本身不對機體產生明顯的毒副作用，主要用於藥物釋放、人體軟、硬組織修復和人工血管、器官制造。第1章緒論

1.1醫用材料

生物醫用材料（biomedical materials），亦稱生物材料（biomaterials），是指能直接與生理繫統接觸並發生相互作用，能對細胞、組織和器官進行診斷治療、替換修復或誘導再生的一類天然或人工合成的特殊功能材料[1]。這裡所說的生理繫統既包括體內（in vivo）的生理環境，如血液、組織和細胞等，也包括體外（in vitro）的生理環境，如細胞培養盤和生物反應器中的細胞-培養液繫統[2]。

醫用材料的特征之一是生物功能性（biofunctionality），即能夠對生物體進行診斷、替代或修復；其二是生物相容性（biocompatibility），即不引起生物體組織、血液等的不良反應。現代醫學的進步與生物材料的發展密不可分，如各種介入診斷和治療導管、藥物傳遞控釋繫統、創傷和燒傷敷料、血管內支架、人工關節與功能性假體等已得到廣泛應用。因此，醫用材料與人類生命和健康密切相關，其研究與開發既具有重要的科學和技術價值，又具有重大的社會需求和巨大的經濟效益。醫用材料涉及材料、生物、醫學、化學以及物理等諸多學科領域，其使用又與生理繫統相接觸，因此該材料的研究與開發具有一定的難度和挑戰性。

醫用材料按照材料組成和性質可以分為醫用金屬材料、醫用高分子材料、生物陶瓷材料、生物醫用復合材料和生物醫用衍生材料[2]。由於人體絕大部分組織和器官都是由高分子化合物構成，因此醫用高分子材料在醫學上有其獨特的功效和特性，發展前景廣闊，已成為醫用材料研究活躍的領域之一。

生物醫用高分子材料按用途可分為人體功能替代或修復用高分子材料、藥用高分子材料、高分子醫療器材及制品等。其中人體功能替代或修復高分子材料包括人工器官材料、功能修復材料、組織工程材料、醫用黏合和縫合高分子材料等。藥用高分子材料主要可以分為有藥理活性的高分子藥物、高分子藥物載體材料、高分子薄膜包衣及控釋膜材料、醫藥包裝用高分子材料等。

生物醫用高分子材料按生物性能可分為非生物降解高分子材料和可生物降解高分子材料兩大類。

非生物降解高分子材料在生物環境中能長期保持穩定，不發生降解、交聯或物理磨損等，並保持良好的力學性能，如聚乙烯醇、聚乙烯、聚酰胺、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚甲醛、聚硅氧烷等。該類材料應用要求其本身不對機體產生明顯的毒副作用，主要用於藥物釋放、人體軟、硬組織修復和人工血管、器官制造。

可生物降解高分子材料是指在植入人體並經過一段時間後能被逐漸分解或破壞的材料，植入物在完成使命後會分解或降解成無毒的小分子物質，並被排出體外。對這類材料的基本要求是生物相容性良好、高分子本身和降解產物均無毒；還要具有所需要的降解速率、適當的物理力學性能及可成型性。可生物降解高分子材料主要用於藥物釋放載體、非永久性植入器械、組織誘導再生和組織工程等。

目前常用的醫用生物降解材料包括天然高分子材料和合成高分子材料兩類。

天然高分子材料是由生物體內提取或自然環境中直接得到的一類大分子，具有良好的生物相容性和可降解性。天然高分子材料一般不具備足夠的機械性能和加工性能，某些材料還會在體內引起異體免疫反應，因而在醫學中應用更多的是經過化學改性的衍生物或與其他材料的復合物。天然高分子材料往往具有良好的生物安全性和生物相容性，但是天然高分子材料的降解速率一般都太快，而且因其來源不同，結構與性能存在批次間的差異。

天然高分子材料為動物體細胞外基質（ECMs）的主要組成以及其他一些生物體的提取物，主要為多聚糖材料和蛋白類材料，此外還包括一些生物合成聚酯。

多聚糖材料與蛋白質、核酸是與人類關繫為密切的三類天然高分子。多聚糖材料主要包括甲殼素（chitin）、殼聚糖（chitosan）、海藻酸鹽（alginate）、透明質酸（hyaluronic acid）、肝素（heparin）、硫酸軟骨素（chondroitin sulfate）、改性纖維素（cellulose）、瓊脂（agar）、澱粉（starch）及葡聚糖（dextran）衍生物等。

蛋白類材料主要包括膠原（collagen）、明膠（gelatin）、血纖蛋白（fibrin）和蠶絲蛋白（silk protein）。

1.2醫用多聚糖

糖類通常又稱“碳水化合物”，是指多羥基的醛、酮、醇及其氧化或還原衍生物，以及其糖苷鍵連接的多聚體[3]。多聚糖（polysaccharides）是由單柵之間脫水形成糖苷鍵，並以糖苷鍵線形或分枝連接而成的鏈狀聚合物。從功能上說，多聚糖不但是生物體，特別是植物體的主要組成，而且是生物體的主要能量來源。多聚糖具有顯著的免疫活性，現已廣泛應用於食品工業、醫藥工業和農業領域。多聚糖是除了蛋白質和核酸以外的一類重要的生物大分子，在自然界中廣泛存在，主要來源於動物、植物、微生物。

動物多聚糖也是作為生命物質存在於動物體內。動物多聚糖分布較為廣泛，大多來自動物結締組織基質和細胞間質，是脊椎動物組織細胞外空間的特征組分。某些多聚糖還是動物體骨架的連接關節。動物多聚糖有殼聚糖、透明質酸、硫酸軟骨素、角質素等。

植物多聚糖廣泛存在於陸生植物和水生植物中，它們主要有兩種功能：一種是形成細胞壁和基架物質；另一種是以澱粉和葡萄糖的形式作為儲存物質。海洋多聚糖是天然多聚糖的重要部分，主要有海藻酸鈉、褐藻多糖、螺旋藻多糖等。陸生植物多聚糖主要包括魔芋葡甘聚糖、人參多糖、黃芪多糖、當歸多糖、紅花多糖、枸杞多糖、蔗渣多糖、茶葉多糖、女貞子多糖等。

微生物多糖主要來源於細菌和真菌，是細菌、真菌等微生物在代謝過程中產生的對微生物有保護作用的生物高聚物。微生物多糖一般由澱粉水解發酵生產，也可直接利用可溶性澱粉經微生物酶作用制得。

由於具有生物相容性和生物降解性，天然多聚糖廣泛用作載體以固定或包埋藥物、生物活性分子、蛋白質以及細胞等。多種多聚糖材料，如殼聚糖、透明質酸和海藻酸鈉等，對細胞膜具有高親和性，它們可被分別或同時制成膠體粒子或微球，用於運輸活性分子通過黏膜（mucosa）或上皮細胞（epithelial cell）。

1.3醫用多聚糖的應用

醫用多聚糖主要用於細胞、藥物和基因載體材料，廣泛用作藥物控制釋放、醫用敷料、可吸收縫合線、人工皮膚、組織修復替代物以及組織隔離膜等。按應用形式可分為水凝膠、多孔支架、微球、納米顆粒、微膠囊和纖維材料等。

1.3.1細胞支架

醫用多聚糖重要的應用是作為細胞支架，用於組織工程和再生醫學領域。

組織工程是近十年來發展起來的一門新興學科，它是應用生命科學和工程原理及方法，利用生物材料構建一個三維支架來維護、增進人體細胞和組織的生長，用於組織和器官修復與替換，以恢復受損組織或器官的功能。作為一門多學科交叉的邊緣學科，組織工程融合了細胞生物學、工程科學、材料科學和外科學等多個學科。

組織工程化構建在臨床治療上具有非常重要的意義，它避免了“挖肉補瘡”式的自體移植與潛在免疫排斥的異體移植，同時在臨時支架降解後將形成與自體組織生理功能一樣的活組織，是比生物惰性的人工假體更為優越的一種組織修復方式。作為一種再生療法，組織工程避免了器官移植存在的供體嚴重不足和長期伴有的抗免疫藥物治療的缺點。組織工程技術已成為繼外科重建後的新治療手段，這方面的治療技術有望為提高人類的健康水平做出積極貢獻，同時也具有顯著的社會效應和經濟價值。

圖1-1描繪了組織工程的基本過程。組織工程的基本原理和方法是將體外擴增的自體或異體細胞種植於體外構建的細胞外基質模擬物（支架）中，形成細胞/支架復合物。然後，將該細胞/支架復合物植入受損的組織或器官部位，通過植入細胞的增殖與分化以及類細胞外基質支架相匹配的降解吸收而形成結構和功能與目標組織或器官相一致的新組織或器官，從而達到創傷修復和功能重建的目的。組織工程學的產生是繼細胞生物學和分子生物學之後，生命科學發展史上的又一新的裡程碑。組織工程學標志著醫學將走出組織移植、器官移植的範疇，步入制造組織和器官的新時代[4]。

圖1-1組織工程示意圖

組織工程的關鍵問題之一是構建細胞和生物材料的三維空間復合體，該結構是細胞獲取營養、氣體交換、廢物排洩和生長代謝的場所，是新的具有形態和功能的組織、器官的基礎。利用降解材料做成三維支架，使生物體的細胞在其表面繁殖增長；在生長出相應的組織或器官的同時，支架逐漸降解消失。

在種子細胞和支架材料研究的基礎上，如何構建組織工程化組織或器官也是組織工程研究的重點內容。組織工程化組織或器官構建的主要內容包括：實現種子細胞與支架材料間有效地復合，細胞/支架復合物的體外培養條件的控制等。由於構建組織的多樣化，以及不同組織所選用的種子細胞和支架材料的物理、化學和生物性能不盡相同，細胞與支架材料的復合是一個受到多方面因素影響的過程。具體的影響因素包括：①支架的宏觀形狀及尺寸和微觀結構；②支架的物理化學性能，如電荷、吸水率、拓撲結構及細胞相容性等；③細胞的種類和種植密度；④細胞/支架復合物的體外培養方式；⑤培養環境中的應力等外界刺激。

組織工程技術幾乎已被應用於人體中每一種實質器官的再生與重建研究，在皮膚、肌腱、軟骨、骨、血管、尿道、心髒、角膜、神經繫統、人工肝和人工胰髒等領域均取得了一定成績，除大腦和胃以外的器官，都已被嘗試采用組織工程技術進行重建。皮膚、骨和軟骨組織工程的研究開展廣泛，也先獲得成功（圖1-2）。近幾年來，組織工程開始向產業化發展，越來越多的研究機構和公司開始投入到組織工程研究領域中來，組織工程學已成為一門具有廣闊研究前景和巨大市場價值的新興學科。

圖1-2皮膚組織工程支架（a）和軟骨組織工程支架（b）

理想的組織工程用支架有以下的基本要求：①良好的細胞相容性。除滿足生物材料的一般要求如無毒、不致畸，降解產物對細胞無毒害作用，不引起炎癥反應之外，還要有利於種子細胞的黏附、增殖，更重要的是能激活細胞特異的基因表達，維持細胞的表型表達。②良好的生物降解性。支架材料在受損組織修復後應能降解，降解速率應與組織再生的速率相匹配。③具有三維立體多孔結構。具有適當的孔徑、高的孔隙率及大的比表面積。④適當的機械強度。支架應具備與所修復組織相匹配的機械強度，為新生組織提供支撐，能維持組織器官的原有形態。⑤為了防止感染，支架還必須易於消毒和保存。

醫用多聚糖材料是組織工程材料發展的一個重要方向，其本身來源於生物體，能保證足夠的細胞親和性和組織親和性，終降解產物為單糖，容易被機體吸收。該類材料的缺點是力學性能差，難以滿足組織構建的要求，應用時需要改性。例如，在骨組織工程研究中，成骨細胞在殼聚糖等可降解材料制成的支架表面生長，骨細胞生長成熟後形成新的軟骨或骨，與此同時，三維支架不斷自動降解而排出體外。在材料中引入生長因子、黏附因子等，可以對細胞生長、分化、增殖起到促進作用。將骨細胞生長因子復合到多聚糖支架上，可以誘導具有自然骨功能的新骨再生。利用天然醫用多聚糖材料，特別是天然細胞外基質成分對細胞有特別強的黏附、增殖、分泌基質作用，與具有一定力學強度的無毒、可降解的合成高分子復合，有望制備出更理想的支架材料。

組織工程支架為細胞和組織生長提供適宜的環境，隨著細胞的分裂而逐漸降解和消失，從而將新的空間提供給組織和細胞，並使新生成的組織和器官具備與細胞支架相同的幾何外形。

支架在構建組織工程化組織或器官中的主要作用包括：①為細胞的黏附提供物理支撐，並且將細胞準確地投遞到受損部位；②為細胞的增殖、代謝提供空間；③提供特定的宏觀與微觀結構，引導細胞構建特定功能的組織或器官；④傳遞化學或力學信號，調控細胞的表型。組織工程支架的設計和構建涉及三個尺度的問題，分別為宏觀結構（釐米以上尺度），即外形，微觀孔徑、孔隙率以及支架表面拓撲結構（微米級尺度），支架表面黏附蛋白以及基因對細胞的影響（納米級尺度）。

按照手術操作方式，目前有兩種類型的支架被大量用於組織工程化器官的構建，即植入型多孔支架和注射型水凝膠支架[5]。

1. 植入型多孔支架

多數的植入型支架為“硬支架”，具有特定微結構，屬於多孔型，孔徑大小根據其制作工藝的不同而不同，一般為10～1000？m。支架

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