了得網醫學_CAR T細胞治療NHL毒副作用臨床管理路徑指導原則

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本共識綜合了國內20餘家在CAR T治療淋巴瘤領域有豐富經驗與經歷的50餘位專家的意見與建議，旨在為臨床一線醫生判別與處理CAR T治療NHL過程中出現的毒副反應提供及時、有效、準確的幫助！

內容簡介

自體嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR T 細胞）已成為難治復發非霍奇金淋巴瘤（NHL）的重要治療手段。以CD19為靶點的CAR T淋巴瘤治療在歐美獲批，同時中國CAR T臨床研究數量已與美國並行，國內新型CAR T細胞研發和應用技術創新（如雙靶點CAR T技術、多種CAR T序貫治療等）也在不斷刷新數據，CAR T細胞的淋巴瘤治療進入常規治療範疇指日可待。隨著研究的深入和臨床應用的增加，CAR T細胞相關毒副作用及臨床的防控管理需要逐步規範。基於2013年以來國內多家淋巴瘤CAR T臨床研究中心的發表文獻、研究數據和會議報道，歷經國內多個機構專家的反復討論，針對如何更加規範合理處置CAR T治療後的毒副作用這一主題，形成了初步的共識，並以此共識為基礎，進一步制定了《CAR T細胞治療NHL毒副作用臨床管理路徑指導原則》。本共識針對CAR T細胞治療常見的細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS）和CAR相關腦病綜合征（CRES）等毒副反應的臨床管控路徑進行了重點闡述，除此之外，也包含了CAR T細胞治療可能出現的其他毒副反應，如感染、溶瘤、噬血細胞綜合征等的臨床管控路徑。本共識參照借鋻目前國際上現有的CAR T細胞毒性管理共識的同時，更加注重對CAR T治療NHL過程中出現的特征性毒副反應的識別與防控，如對細胞回輸後腫瘤受累部位出現的局灶性炎癥，即“局部細胞因子釋放綜合征”（ Local CRS，L-CRS）的識別與干預。本共識旨在能夠**程度的為臨床一線醫生判別與處理CAR T治療NHL過程中出現的毒副反應提供幫助，盡管編者綜合了國內20餘家在CAR T治療淋巴瘤領域有豐富經驗與經歷的50餘位專家的意見與建議，依然難免有疏漏不足之處，有待進一步修訂和更新。

作者簡介

韓為東,中國人民解放軍總醫院醫學中心臨床醫學博士，教授，臨床腫瘤學博士研究生導師, 國家百千萬人纔-突出貢獻的中青年人纔，首都科技創新領軍人纔, 原總後勤部科技新星，國務院政府特貼專家。主要從事腫瘤治療抵抗機制與腫瘤免疫治療新技術與新療法的研發與臨床轉化。依托實驗室自主研發能力，2012年創建了解放軍總醫院生物治療科，主要針對中晚期復發難治性血液繫統腫瘤與多種實體瘤開展自主研發新技術與新方案的臨床治療。研發了多項自主知識產權的CAR T細胞治療新技術，用於血液繫統腫瘤與實體瘤的治療，早在2012年就完成國內首例腫瘤患者的CAR T細胞治療，引領了國內該領域的發展；創建了“表觀免疫”與“錳免”等多項抗腫瘤新療法，並已在國內多家單位推廣應用。先後承擔科技部重大專項2項，973課題2項、863項目3項、國家自然基金重大項目1項，重點項目2項，面上項目7項，北京市生物技術前沿項目1項。獲得國家發明專利20餘項。主編專著3部，包括《生物治療中的轉化醫學》與《腫瘤精準免疫治療》等。以作者或通訊作者在JCO、Cell Res、 Blood、NAR、JNCI、STTT、Nat.Commun、CCR、JHO、eLife等國際知名學術期刊發表SCI論文170餘篇，累計影響因子近1 000分。參與獲得省部級二等獎以上4項。2015年，成立了中國研究型醫院生物治療學專業委員會（二級學會），並擔任首屆主任委員。先後獲第十屆方面創業獎-人物獎、2020年“人民好醫生-科技創新典範”等多項榮譽稱號。

1 基線檢查與風險評估 1
1.1 病史采集 1
1.1.1 淋巴瘤病史 1
1.1.2 其他器官功能評估 2
1.1.2.1 體能狀態評分 2
1.1.2.2 淋巴瘤受累器官功能評估 2
1.1.2.3 其他器官功能評估 2
1.2 實驗室檢查及特殊檢查 5
1.2.1 實驗室檢查 5
1.2.2 特殊檢查 7
1.2.3 有創檢查 8
1.3 CAR T治療的風險評估 9
參考文獻 10
2 毒副作用分級處置原則和推薦證據級別 12
2.1 毒副作用分級處置原則 12
2.2 推薦處置證據級別分級及說明 13
參考文獻 14
3 CRS 16
3.1 CRS分期 17
3.2 急性CRS 19
3.2.1 急性CRS的分期 19
3.2.1.1 CART細胞局部擴增期（CART細胞回輸後1～5天） 20
3.2.1.2 CART細胞溢出期（CART細胞回輸後5～10天） 20
3.2.1.3 CART細胞再分布期（CART細胞回輸後10～15天） 21
3.2.1.4 恢復期（CART細胞回輸後15～21天） 21
3.2.2 急性CRS的臨床處置 22
3.2.2.1 查體與監護 22
3.2.2.2 實驗室檢查和特殊檢查 23
3.2.2.3 CRS的分級標準 26
3.2.2.4 急性CRS的常規臨床處置策略 29
3.2.2.5 急性CRS的對癥支持治療 33
3.2.2.6 不同器官淋巴瘤受累涉及L-CRS的處置建議 36
3.2.2.7 S-CRS累及不同繫統的處置建議 40
3.3 遲發型急性CRS 45
3.3.1 遲發型急性CRS的定義、臨床表現及鋻別診斷 45
3.3.2 遲發型急性CRS的處置 46
3.4 慢性CRS（回輸後≥6周仍存在或出現）的臨床管理 47
3.4.1 慢性CRS的定義、臨床表現及鋻別診斷 47
3.4.2 慢性CRS的處置 48
參考文獻 49
4 CRES 54
4.1 CRES概述 54
4.2 CRES的鋻別診斷 55
4.3 CRES的分級與臨床處置 56
4.3.1 CARTOX-10神經繫統評分體繫與CRES分級 57
4.3.2 CRES的分級臨床處置 59
參考文獻 62
5 HLH/MAS 64
5.1 HLH/MAS概述 64
5.2 HLH/MAS的臨床表現及鋻別 65
5.3 HLH/MAS的處置建議 66
參考文獻 67
6 其他毒副作用 68
6.1 骨髓抑制 68
6.1.1 骨髓抑制分級 69
6.1.2 骨髓抑制分級處理原則 70
6.2 感染 74
6.2.1 篩選期至預處理前感染篩查項目 75
6.2.2 感染相關排除標準 76
6.2.3 感染類型 77
6.2.3.1 細菌感染 77
6.2.3.2 病毒感染 77
6.2.3.3 機會性感染 77
6.2.3.4 其他：不明病原感染 78
6.2.4 感染鋻別診斷 78
6.2.4.1 實驗室檢查 78
6.2.4.2 影像學檢查 79
6.2.4.3 特殊檢查 79
6.2.5 CRS與感染的鋻別診斷 80
6.2.6 預防性抗感染 81
6.2.6.1 預處理期感染預防 81
6.2.6.2 預處理後感染防控 82
6.2.6.3 特殊部位感染及處理原則 84
6.3 B細胞缺乏癥/低丙種球蛋白血癥 87
6.3.1 B細胞值計算方法 88
6.3.2 定義/範圍 88
6.3.3 處理策略 88
6.3.4 輸注頻次 89
6.3.5 高危人群 89
6.4 腫瘤溶解綜合征 90
6.4.1 定義 90
6.4.2 診斷標準 90
6.4.3 預防和治療 91
6.4.3.1 預防 91
6.4.3.2 治療 91
6.5 過敏反應 93
6.5.1 高危人群：高敏體質患者 93
6.5.2 致敏因素 93
6.5.3 處理原則 94
6.6 CAR T細胞異常增殖[11] 95
6.6.1 定義 95
6.6.2 外周血CAR T細胞擴增情況監測 96
6.6.3 處理原則 97
6.7 二次腫瘤 97
6.7.1 流行病學結果 97
6.7.2 發生時間 98
6.7.3 處理策略 98
參考文獻 99

附錄 102

前言

嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T cell immunotherapy，簡稱CAR T細胞療法）已成為難治復發性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的重要治療手段。以CD19為靶點的CAR T細胞用於淋巴瘤的治療已在歐美及中國地區獲批[1]，中國CAR T細胞療法臨床研究數量已超過美國[2]，
國內新型CAR T細胞研發和應用技術創新（如雙靶點CAR T細胞技術、多種CAR T細胞序貫治療等）也在不斷刷新數據[3-11]，CAR T細胞用於淋巴瘤的治療進入常規治療範疇指日可待。
隨著研究的深入和臨床應用的拓展，CAR T細胞相關毒副作用及臨床的防控管理需要逐步規範。基於2013年以來國內多家淋巴瘤CAR T細胞臨床研究中心的已發表文獻、研究數據和會議報道，歷經國內多個機構專家的反復討論，針對如何更加規範合理處置CAR T細胞治療後的毒副作用這一主題，專家形成了初步的共識，並以此為基礎，進一步制定了《CAR T細胞治療NHL毒副作用臨床管理路徑指導原則》。本指導原則針對CAR T細胞治療相關的常見細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）、CAR T細胞相關腦病綜合征（CAR T cell-related encephalopathy syndrome，CRES）、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥/巨噬細胞活化綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS）等毒副作用的臨床管理路徑進行了重點闡述，除此之外，也包含了CAR T細胞治療可能出現的其他毒副作用，如感染、腫瘤溶解綜合征等的臨床管理路徑。
本指導原則參照借鋻目前國際上現有的CAR T細胞毒性管理共識[12-17]的同時，更加注重對CAR T細胞治療NHL過程中出現的特征性毒副作用的識別與防控，如對細胞回輸後腫瘤受累部位出現的局灶性炎癥，即“局部細胞因子釋放綜合征（local CRS，L-CRS）”的識別與干預[18]。
本指導原則旨在程度地為臨床一線醫師判別與處理CAR T細胞治療NHL過程中出現的毒副作用提供幫助，盡管編者綜合了國內在CAR T細胞治療NHL領域有豐富經驗的30餘家醫療機構中50餘位專家的意見與建議，依然難免有疏漏與不足之處，有待進一步修訂和更新，殷請各位醫療同道惠予指正，謹致謝意。
本書編委會
2021年10月
參考文獻
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