第1章 定量藥理學導論——以生理藥代動力學為重點
1.1引言    1
1.2經典PK分析    1
1.3PBPK建模    4
1.3.1PBPK的歷史與方法論    4
1.3.2PBPK模型中隔室的數量    6
1.3.3靶器官    6
1.3.4物質轉運現像    6
1.3.5PK的時程    8
1.3.6案例研究：超聲成像造影劑的PBPK模型    8
1.3.7PBPK建模中的敏感性分析    11
1.3.8PBPK建模的應用    13
1.4PBPK建模與全身和組織清除率的關繫    14
1.4.1清除率    14
1.4.2建立全身清除率（TBC）與器官清除率之間的一般關繫    16
1.5群體PK    19
1.5.1群體PK模型的構建    19
1.5.2協變量模型    20
1.5.3群體PK模型的應用    22
1.6連續型效應變量的PD模型    23
1.6.1直接效應模型    23
1.6.2間接效應模型    24
1.7非連續效應的PD模型    26
1.7.1生存分析    26
1.7.2Logistic回歸    29
1.7.3馬爾可夫鏈    31
1.8疾病進展模型    31
1.9繫統藥理學    32
1.10軟件    35
1.11結論    36
附錄    36
參考文獻    38

第2章 個體化用藥：床邊旁個體暴露和效應信息的整合
2.1引言    47
2.1.1當前的給藥模式    48
2.1.2個體化給藥方案計算繫統的定義    49
2.1.3與群體模型的關繫    49
2.2個體預測    50
2.2.1協變量效應    50
2.2.2基於個體數據對模型參數進行貝葉斯更新    50
2.3個體化給藥方案計算繫統    53
2.3.1PK繫統案例：英夫利西單抗    53
2.3.2PD繫統案例：華法林    55
2.4結論    57
2.5本章要點    58
參考文獻    58

第3章 定量藥理學在兒科中的應用
3.1引言    61
3.2發育中兒科人群劑量的考量    62
3.3發育中兒科人群的時間考量    63
3.4發育中兒科人群的生理學考量    66
3.5利用成人數據（經典的“自上而下”方法）    68
3.6依賴於PBPK的計算方法    69
3.7模擬作為設計、構建和分析計劃的工具    72
參考文獻    77

第4章 慢性腎病的定量藥理學應用
4.1引言    81
4.2CKD的背景介紹    82
4.2.1CKD及其五個階段的定義    82
4.2.2CKD的風險因素和結局    82
4.2.3評估和監測腎功能    83
4.2.4了解CKD對化學藥和生物制品暴露和效應的影響    84
4.2.5了解藥物對CKD的影響    85
4.2.6了解藥物對腎髒移植的影響    86
4.3定量藥理學在CKD中的應用    87
4.3.1量化CKD對藥物暴露和效應的影響    88
4.3.2量化透析對藥物暴露的影響    90
4.3.3量化透析對內源性物質的影響    91
4.3.4評估和精確調整成人和兒科人群的透析治療方案    92
4.3.5描述腎移植患者的暴露-效應關繫    93
4.3.6量化藥物依從性不佳對腎移植的影響    94
4.3.7評估和精確調整CKD的治療劑量    95
4.3.8完善CKD的藥品說明書    97
4.4定量藥理學在CKD中的機遇    98
4.5總結    99
參考文獻    99

第5章 基於藥物-疾病模型的糖尿病治療藥物開發
5.1引言    105
5.2治療干預    106
5.3生物標志物和臨床替代物    106
5.4糖尿病的藥物-疾病模型    108
5.4.1繫統藥理學模型    108
5.4.2葡萄糖-胰島素相互作用模型    109
5.4.3葡萄糖-胰島素-胰高血糖素相互作用模型    110
5.4.4時間過程模型——空腹血糖或HbA1c    110
5.4.5間接效應模型——胰島素、葡萄糖和HbA1c    111
5.4.6基於生理的空腹血糖和HbA1c鏈接模型    112
5.4.7疾病進展模型    112
5.4.8用於診斷試驗的模型    112
5.5案例研究：繫統藥理學模型    113
5.6藥物-疾病模型的應用    116
5.7本章重點    118
參考文獻    118

第6章 肥胖人群的定量藥理學應用
6.1引言    121
6.2體型指標    122
6.3與肥胖相關的PK和PD參數變化的量化    124
6.3.1目的    124
6.3.2方法    124
6.3.3結果    124
6.3.4討論    137
6.4結論    139
6.5本章重點    141
參考文獻    142

第7章 心血管安全性管控中的定量藥理學應用
7.1引言    145
7.2CV參數    148
7.2.1QT間期    148
7.2.2心率    149
7.2.3血壓    149
7.2.4QRS波群    149
7.2.5PR間期    150
7.2.6逐搏變異（每搏量變異）    150
7.2.7心肌收縮力    150
7.3QT間期的建模    150
7.3.1PK/PD模型    150
7.3.2預測人體QT間期風險的臨床前模型    152
7.3.3臨床QT建模    158
7.4心率評估中的定量藥理學    161
7.4.1預測人類心率風險的臨床前模型    161
7.4.2定量藥理學在評估心率的臨床研究中的應用    162
7.5血壓評估中的定量藥理學    163
7.5.1預測人類血壓風險的臨床前模型    163
7.5.2定量藥理學在評估血壓的臨床研究中的應用    163
7.6結論    164
7.7本章重點    164
參考文獻    165

第8章 細菌感染的定量藥理學應用
8.1引言    176
8.2基於MIC的方法    176
8.2.1體外藥敏試驗    177
8.2.2PK/PD指標    177
8.2.3達標率和臨床折點    178
8.2.4基於MIC的方法的局限性    180
8.2.5抗菌治療中的耐藥性問題    181
8.2.6聯合治療    181
8.3基於體外時間進程的方法    182
8.3.1時間-殺菌動力學研究    182
8.3.2體外時間-殺菌動力學的PK/PD模型    183
8.3.3Logistic增長模型的改良    183
8.3.4隔室模型示例    185
8.3.5機制模型示例    187
8.3.6聯合治療模型    190
8.3.7耐藥亞群的模型估計    190
8.3.8包含宿主防御的模型    191
8.3.9將體外模型與PK/PD指數關聯    191
8.4總結    192
參考文獻    192

第9章 抗病毒感染的定量藥理學應用
9.1引言    199
9.2HIV的PD研究    200
9.3核苷類似物    201
9.4天鼕氨酰蛋白酶抑制劑    204
9.5非核苷逆轉錄酶抑制劑    206
9.6HIV的聯合治療    208
9.7流感病毒    210
9.7.1金剛烷    210
9.7.2神經氨酸酶抑制劑    212
9.8HCV    219
9.9結論    223
9.10本章重點    223
參考文獻    223

第10章 抗真菌藥物的定量藥理學應用：氟康唑和棘白菌素治療念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病
10.1引言    227
10.2念珠菌病的臨床表現和微生物學    228
10.3氟康唑和棘白菌素在念珠菌病治療中的藥理學及作用    228
10.4氟康唑和棘白菌素的定量藥理學應用    230
10.4.1氟康唑和棘白菌素的體外藥敏試驗    231
10.4.2在侵襲性念珠菌病動物模型中確定PK/PD的靶值    232
10.4.3PK/PD靶值與臨床研究數據的交叉驗證    235
10.5綜合考慮：治療侵襲性念珠菌病的意義    237
10.6氟康唑和棘白菌素未來研究的問題    241
10.7結論    241
10.8本章重點    241
參考文獻    242

第11章 定量藥理學與結核病11.1引言    250
11.2結核病的替代藥物和研究藥物    251
11.3結核病治療藥物藥理學的詳細闡述    252
11.4抗結核藥物的PK/PD    258
11.5結核病治療藥物PK/PD的具體實例    260
11.6利福霉素及其濃度依賴性活性    261
11.7利福霉素PK/PD的具體臨床實例    262
11.8總結概述    264
11.9TDM和結核病    265
參考文獻    265

第12章 肺部疾病的定量藥理學應用
12.1引言    269
12.2吸入治療後影響局部肺動力學的因素    269
12.2.1吸入治療的生理學基礎    270
12.2.2吸入藥物的理化性質    270
12.2.3患者因素    271
12.3吸入藥物在人體中的過程    271
12.4吸入藥物的PK/PD建模    272
12.4.1影響肺靶向的PK/PD因素    272
12.4.2吸入性糖皮質激素給藥後全身副作用的PK/PD模型    275
12.4.3β2受體激動劑的PK/PD建模：肺靶向治療案例    279
12.4.4吸入藥物的PK建模：肺部模型    280
12.5基於生理的藥代動力學肺模型：商業化軟件    283
12.6總結    285
附錄    286
參考文獻    289

第13章 骨質疏松癥的定量藥理學應用
13.1引言    295
13.2骨質疏松癥建模的概述    296
13.2.1骨生理學和病理生理學簡介    296
13.2.2骨生理學指標    297
13.2.3骨質疏松癥的治療    298
13.3骨質疏松癥的常規定量藥理學    299
13.4定量藥理學在骨質疏松癥中的應用案例    301
13.4.1基於機制的骨轉換標志物和骨密度模型    301
13.4.分析    305
13.5結論    308
13.6本章重點    308
參考文獻    309

第14章 精神疾病的定量藥理學應用
14.1引言    314
14.2精神疾病    315
14.2.1焦慮癥    315
14.2.2重度抑郁癥    315
14.2.3精神病    315
14.2.4當前精神疾病治療中存在的問題    315
14.3精神類藥物    317
14.3.1抗焦慮藥    317
14.3.2抗抑郁藥    319
14.3.3抗精神病藥    321
14.4定量藥理學研究方法    322
14.4.1抗焦慮藥的定量藥理學研究    322
14.4.2抗抑郁藥的定量藥理學研究    324
14.4.3抗精神病藥的定量藥理學研究    325
14.5討論和結論    333
14.5.1目前精神疾病診斷和治療中的問題    333
14.5.2精神疾病的更佳治療    333
14.5.3多學科交叉的方法    338
14.5.4結論    338
14.6本章重點    338
14.7建議    339
參考文獻    339

第15章 阿爾茨海默病的臨床試驗模擬
15.1引言    347
15.2數據的考量    348
15.3ADAS-cog疾病進展模型的綜述    350
15.3.1AD模型的歷史進展    350
15.3.2基於模型的AD文獻荟萃分析    351
15.3.3患者個體水平的模型    352
15.3.4整合荟萃分析法    353
15.4AD模型中結構要素的綜述    353
15.4.1疾病模型    353
15.4.2藥物模型    356
15.4.3文獻水平和患者水平數據的荟萃分析整合    357
15.5應用案例    358
15.5.1前瞻性試驗設計    358
15.5.2回顧性試驗數據分析    360
15.6討論和展望    363
15.6.1早期AD：ADAS-cog選擇性亞組評分的選擇和建模    363
15.6.2整合全AD疾病譜中的數據：IRT方法    363
15.6.3展望    364
參考文獻    364

第16章 炎癥疾病的定量藥理學應用
16.1引言    367
16.2案例研究    368
16.2.1終止卡那單抗治療RA臨床開發的決策    368
16.2.2擴大劑量探索研究的規模和範圍，並應用效益和風險數據為Ⅲ期臨床試驗選擇劑量    371
16.2.3批準未在關鍵注冊試驗中測試的兒科劑量和制劑的決策    373
16.2.4基於內部和外部的總體數據考察更高劑量的決策    376
16.3總結    377
參考文獻    380

第17章 皮膚病的定量藥理學應用
17.1引言    384
17.2定量藥理學在藥物開發早期中的應用    384
17.2.1抗菌藥物開發的PK/PD靶值    385
17.2.2靶部位的PK/PD    386
17.3群體藥代動力學    387
17.4暴露-效應(E-R)關繫    388
17.4.1應用E-R分析了解患者特異性因素對銀屑病藥物療效的影響    388
17.4.2促進關於Ⅲ期臨床試驗的劑量決策    391
17.5整合不同來源的信息    392
17.5.1荟萃分析    392
17.5.2基於模型的荟萃分析    393
17.6建立外用皮質類固醇的生物等效性    394
17.7總結    395
參考文獻    396

第18章 疼痛管理的定量藥理學應用
18.1引言    398
18.2急性和慢性疼痛緩解數據的模型構建    399
18.3固定劑量復方藥物的疼痛緩解的模型構建    402
18.4定量藥理學在兒科鎮痛中的應用案例    403
18.5阿片類藥物治療的定量藥理學應用    406
18.5.1濫用風險    406
18.5.2阿片耐受    406
18.6阿片類藥物誘導的呼吸抑制的逆轉    408
18.7臨床患者照護中的定量藥理學    409
18.8本章重點    411
參考文獻    411

第19章 高脂血癥的定量藥理學應用
19.1引言    415
19.2脂質代謝紊亂的生物學概述    416
19.2.1脂蛋白代謝概述    416
19.2.2外源性和內源性脂質的生成和轉運    416
19.2.3膽固醇逆向轉運    417
19.3LDL-C與心血管風險之間的聯繫    419
19.4高脂血癥治療的作用機制    419
19.5藥物效應模型    422
19.5.1概述    422
19.5.2Imax模型    422
19.5.3間接效應模型    425
19.5.4前體池間接效應模型    427
19.5.5其他應用    429
19.6結論    430
19.7本章重點    430
參考文獻    430

附表1 中英文術語對照表

附表2 中英文藥物名稱對照表

索引1 中文術語索引

索引2 英文術語索引

原著前言
建模和仿真工具在工程和航空航天工業中已應用多年，常通過對原型的迭代改進來優化原來成本極高的產品。目前現代藥物開發正在根據這些開發過程中各階段的信息來調整和整合類似的工具，這種綜合即為定量藥理學。隨著監管負擔的加重以及醫生和患者的高期望值，通過實驗來解決所有開放性問題既費錢又耗時。現在越來越多的決策制定繫基於適當的建模和仿真，這使得以定量和客觀的方式整合所有可用的信息成為可能。
本書提供了在藥物開發中定量藥理學應用現狀的信息。在介紹藥物開發中定量藥理學的基本和潛在的藥代動力學和藥效動力學概念後，本書給出了應用定量藥理學在各治療領域進行建模和模擬的多個具體案例。這些章節內容均由來自學術界、制藥企業和監管機構的前沿科學家們撰寫，旨在通過案例說明如何將藥物開發各個階段的成果納入一個更及時且更具成本效益的過程當中。在藥物開發過程中，定量藥理學決策工具的應用使得基於數據的客觀決策成為可能。同時，這一過程還可以檢識出多餘或不必要的實驗，以及一些可以避免的昂貴的臨床試驗。在加快候選藥物的成功開發以節約成本之外，定量藥理學在藥物產品選擇方面也具有重要的經濟上的影響。不成功的候選藥物可以被及早發現並中止，而無須為額外的研究再投入精力和有限的資源。因此，定量藥理學的建模和仿真已成為一個強有力的工具，可以更快的速度和更高的成功率為患者們帶來新的更好的藥物。我們希望本書有助於推廣藥物開發中的建模和模擬的工作，並希望在未來獲得更廣泛的應用。
我們感謝所有為這本書作出貢獻的同事，他們投入了大量的時間和精力，使這個設想中的項目得以成為現實。專家們在其專業領域工作繁忙，我們非常感謝他們將此項目置於優先的地位。特別感謝Daan Crommelin教授為本書提供了初的契機。我們還要感謝Springer Science Business Media團隊在這個項目中愉快、專業和真誠的合作。後，感謝我們家人的耐心和理解。

Stephan Schmidt, PhD（Orlando, FL, USA）
Hartmut Derendorf, PhD（Gainesville, FL, USA）




譯者前言
定量藥理學（pharmacometrics）是利用建模與模擬技術對藥動學、藥效學、機體功能、疾病機制和試驗進程等信息進行定量化，用參數和圖法表達結果，定量評價藥理作用及其影響因素，從而為試驗設計、研發決策和合理用藥提供研究依據的一門新興交叉學科。國內學術界、藥政管理當局和企業界對定量藥理的重視日益加深。1978和金正均等教授籌辦“中國藥理學會數學藥理學專業委員會”，並於1982年正式成立，兩位教授堪稱本學科的奠基者和引路人。2009年美國輝瑞公司和北京大學聯合成立“北大輝瑞定量藥理學培訓中心”，用於培訓定量藥理學人纔；負責此中心的盧煒教授對群體藥動學在我國的普及做出了極大的貢獻。目前在北京大學藥學院、復旦大學醫學院、上海中醫藥大學、皖南醫學院等高校設有定量藥理學碩士和博士課程。由焦正教授主持的群體藥動學培訓班，已舉辦多期，具有很強的針對性，頗受歡迎。國家藥品監督管理局（NMPA）在近年頒布了多部定量藥理相關指導原則。中國的企業界已逐步接受模型引導的藥物研發概念，並已開始將定量藥理學應用到全研發過程中。
定量藥理學是一門交叉學科，目前相關專業書籍多數專注於模型構建理論，而對疾病病理生理及藥物作用機制與模型構建，以及後的模型應用之間的關繫介紹較少。本書通過疾病基本理論背景與具體應用實例相結合的方式，對各疾病領域進行了全面的介紹，重點給出了定量藥理學在藥物研發的各個階段應用的具體實例，從非臨床到首次臨床數據轉化到藥物上市後獲利分析，從企業內部研發決策到監管部門決策均可發揮作用。書中雖然有較多的模型公式以及統計學概念，但更加偏重於解釋原理和臨床應用，相信能夠對讀者在自身領域的發展有很大啟發。
即使本書原著已成文多年，隨時間線的拉長在定量藥理方面已經有更多新的理論方法和新的藥物的應用案例，但書中的基本理論、內在邏輯思路仍然值得深究和學習。它是一本值得在相關領域的科研人員、醫藥企業等一線人員研讀的著作。
本書能夠出版與廣大讀者見面，離不開各方的努力。感謝焦正教授、盧煒教授在翻譯過程中對全書的通篇校對工作，對於持有疑問的部分，更是請教了相應領域的教授學者以得到準確的理解，力圖在準確傳達原書作者的思想的同時兼顧翻譯的專業性，邏輯性；感謝康龍化成（成都）臨床研究服務有限公司定量藥理部團隊的成員，通過查閱參考文獻原文及相關領域專業文獻資料，盡努力進行翻譯及校正，特別感謝定量藥理部團隊的成員柳亞亞在組織和校對中的貢獻，進行了大量細致耐心的校對工作。在翻譯過程中，由於對原著解讀、理解以及中英文表達的差異，難免存在不足和疏漏之處，請廣大讀者批評指正！

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