目錄
**章 冠狀動脈鈣化概述 1
第二章 冠狀動脈鈣化的基礎研究 10
**節 血管平滑肌細胞鈣化機制 10
第二節 冠狀動脈鈣化相關信號通路 19
第三節 血管鈣化的炎癥、代謝和遺傳機制 32
第四節 骨形成蛋白與冠狀動脈鈣化 43
第五節 骨鈣素與冠狀動脈鈣化 52
第六節 細胞凋亡與冠狀動脈鈣化 61
第七節 炎癥與冠狀動脈鈣化 70
第八節 血管內膜鈣化及中膜鈣化 75
第九節 Runx2與冠狀動脈鈣化 79
第十節 焦磷酸鹽與冠狀動脈鈣化 90
第十一節 基質Gla蛋白與冠狀動脈鈣化 97
第十二節 胎球蛋白A與冠狀動脈鈣化 106
第十三節 骨橋蛋白與冠狀動脈鈣化 114
第十四節 RANKL/RANK/OPG繫統與冠狀動脈鈣化 123
第十五節 雌激素與冠狀動脈鈣化 132
第十六節 缺氧誘導因子-1α與冠狀動脈鈣化 142
第十七節 抗衰老因子與冠狀動脈鈣化 152
第十八節 miRNA 與冠狀動脈鈣化 161
第十九節 冠狀動脈鈣化的研究進展 169
第三章 冠狀動脈鈣化的檢查 178
**節 冠狀動脈鈣化的放射學評估 178
第二節 冠狀動脈鈣化的CT檢查和鈣化積分 186
第三節 冠狀動脈鈣化的磁共振檢查 194
第四節 冠狀動脈鈣化的IVUS檢查 200
第五節 冠狀動脈鈣化的OCT檢查 205
第六節 冠狀動脈鈣化的PET/CT檢查 212
第四章 冠狀動脈鈣化的治療 224
**節 冠狀動脈鈣化的生活方式干預 224
第二節 冠狀動脈鈣化的介入治療 229
第三節 冠狀動脈鈣化的旋磨治療 237
第四節 冠狀動脈鈣化的準分子激光治療 242
第五章 冠狀動脈鈣化的常見臨床問題 249
**節 冠狀動脈鈣化與冠狀動脈粥樣硬化性心髒病 249
第二節 冠狀動脈鈣化與鈣磷代謝異常 259
第三節 冠狀動脈鈣化與糖尿病 268
第四節 冠狀動脈鈣化與腎衰竭 274
第五節 冠狀動脈鈣化與甲狀旁腺激素功能異常 283
第六節 冠狀動脈鈣化與LDL-C和他汀治療 295
第七節 冠狀動脈鈣化與維生素D 308
第八節 冠狀動脈鈣化與血尿酸異常 319
第九節 冠狀動脈鈣化與華法林 326
縮略語 332

**章 冠狀動脈鈣化概述
早在18世紀，德國著名的病理學家Rudolph Virchow首先發現血管鈣化。到了20世紀40年代，冠狀動脈鈣化已經被認為是一個潛在的冠狀動脈疾病的預測因子，心髒病學家戴著大紅色的護目鏡，以維持暗適應，使他們可以在透視屏幕看到患者的冠狀動脈鈣化情況[1]。隨著冠狀動脈鈣化檢測手段的豐富，越來越多的流行病學研究將鈣化與冠狀動脈事件和死亡率聯繫起來，隨之人們進行了大量的冠狀動脈鈣化基礎研究。本書對冠狀動脈鈣化基礎及臨床進行總結，希望給冠狀動脈疾病的預防和治療帶來新的思路。
一、冠狀動脈鈣化的流行病學調查
冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC)是冠狀動脈粥樣硬化的重要標志，大多數關於CAC的流行病學資料來源於CT檢測及尸檢。早年的研究發現CAC的患病率與年齡和性別明確相關，在60~69歲無癥狀人群中，83%的男性及71%的女性存在CAC;在70歲以上的人群中，90%的男性和75%的女性存在CAC[2，3]。2000年開始的多種族動脈粥樣硬化研究（MESA)[4]是一項前瞻性多中心隊列研究，樣本包括6814名45~84歲健康人群，大約38%的被招募參與者為高加索人，28%為非洲裔美國人，22%為西班牙人，12%為亞洲人（其中大部分具有中國血統）。研究發現高加索人CAC發病率高於其他3個種族，亞裔位居第二，研究提示不同種族之間的差異不能完全由傳統的風險因素差異來解釋，這表明需要尋找新的鈣化預測指標。另一項基於大規模人群的HNR[5](Heinz Nixdorf Recall)研究從德國3個城市的居民登記處隨機抽取了4487名45~74歲（平均52歲）受試者，結果提示CAC陽性的男性（82%)明顯高於女性（55%)。Framingham心髒研究[6]對白種成年人[男性>35歲，女性>40歲，平均（49±10.9)歲]研究得出的CAC陽性率分別為40.5%及20.6%。除此之外，傳統的動脈粥樣硬化危險因素如體重指數增加、高血壓、血脂異常、血糖異常（空腹血糖異常和餐後血糖受損）、吸煙等都與CAC發病率有關[7];也與新的危險因素如C反應蛋白（CRP)[8]、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C[9]和低脂連蛋白[10]、同型半胱氨酸[11]等相關。
二、冠狀動脈鈣化發病機制
CAC是包括遺傳、後天獲得性疾病和環境因素等許多復雜生物過程的結果，是冠狀動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS)總負擔的替代指標和晚期慢性AS的主要組成部分。它在無癥狀個體中的存在表明了其亞臨床冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD)狀態，鈣化積分高低（或量化）反映了血管壁病變的程度和時間。
血管鈣化是一種類似骨形成的主動過程，CAC是在多種促CAC因素（如性別、年齡、血脂、血壓等）的作用下，引起體內多種調節分子如骨鈣素、胎球蛋白、骨抑素等的變化，從而導致冠狀動脈內血管平滑肌細胞、周細胞及鈣化的血管細胞在內的多種骨樣來源細胞產生基質小泡，並由基質小泡生成磷灰石結晶的生物礦化過程。其啟動有4個學說：①動脈粥樣硬化斑塊內壞死炎癥細胞釋放凋亡小體和壞死碎片形成鈣磷結晶的核心體；②基質小泡局部或循環釋放的結晶體形成鈣復合結晶體；③動脈粥樣硬化斑塊局部的礦化抑制因子減少[如骨保護素（OPG)、基質y-竣基谷氣酸（Gla)蛋白、胎球蛋白A等];④血管周細胞及血管平滑肌細胞向成骨細胞的轉化[12]。血管鈣化病變過程中，動脈粥樣硬化斑塊內細胞表型、功能會發生改變，如果斑塊內炎癥減輕，T淋巴細胞類型可由Th1細胞轉化為Th2細胞[13]，同時巨噬細胞（Mac)從前感染階段的M1表型轉化為修復型的M2表型[14]，使血管平滑肌細胞存活，促進斑塊纖維化使斑塊穩定；相反，如果持續向成骨方向轉化，血管平滑肌細胞則持續朝著軟骨/類軟骨細胞表型轉化。這些細胞精細調節礦化，形成大塊的鈣化屏障來穩定斑塊並阻止炎癥擴散[15]。*終鈣化的結局也是由炎癥反應決定的：研究發現，在載脂蛋白（Apo)E缺陷小鼠高脂喂養起始階段，僅觀察到炎癥加重。第二階段，與微鈣化成骨活性有關，炎癥和鈣化重疊，表明這2個過程並行發展。持續炎癥促進斑塊鈣化，鈣化加重炎癥反應，鈣化和炎癥循環促進疾病進展。抗炎治療減輕炎癥反應，在此階段可延緩成骨和隨後鈣化。在終末期，礦化作用異常活躍，而炎癥作用變得有限。炎癥作為動脈鈣化的始動因素和擴展因素持續於整個鈣化過程，如果炎癥持續，巨噬細胞、血管平滑肌細胞凋亡和微鈣化的形式將繼續，微鈣化將進一步明確影響動脈硬化斑塊纖維帽的穩定性，驅動向易損斑塊進展。如果炎癥減輕，微鈣化逐漸合並，形成大的鈣化，病變就將趨於穩定[16]。逆轉晚期鈣化是困難的，完整的巨噬細胞和平滑肌細胞含有鈣化抑制劑，包括基質Gla蛋白、胎球蛋白A等，能夠充分抑制鈣化，促進此類細胞的快速凋亡及吞噬作用，這些細胞的功能異常，將可能導致抑制劑的缺乏進而形成鈣化。
三、冠狀動脈鈣化檢測
CAC的檢測方法包括計算機斷層掃描（CT)、磁共振成像(MRI)、血管內超聲（IVUS)、光學相干斷層成像（OCT)及正電子發射斷層成像（PET)等檢測，其有創性、分辨率及應用有所不同（表1-1-1);相關內容在本書將分章節詳細介紹，在此不再闡述。需要指出的是，CAC檢測手段的豐富將對指導CAC的病因探討及臨床實踐具有重要意義。
表1-1-1 CAC檢測方法
四、冠狀動脈鈣化的臨床價值
(一）冠狀動脈鈣化對初級預防的價值
冠狀動脈鈣化積分（coronary artery calcification score，CACS)*重要的臨床價值是用於早期亞臨床CAD的診斷。這有助於更恰當地選擇那些在未來的心血管事件中處於**風險的人群，從而進行更好的預防工作。在不同人群中進行了多項前瞻性群體研究驗證了CACS優於經典和新的危險因素評分[17，18]。此外，CAC測量對高危人群如糖尿病（DM)患者[19，2Q]、高血壓患者[21]、老年人[22]和吸煙者[23-25]進行了進一步的危險分層；在無癥狀的患者或者高危人群中，隻要CAC陰性，都提示有較好的預後[26，27]。*近一項前瞻性研究報道顯示，CACS為0的低至中度風險患者15年心血管疾病累積死亡率低，且這個結果不受年齡或性別影響；研究還發現，即便是臨床風險評分較高的個體中，CACS為0的患者也比處於任何CACS的低至中度風險個體生存率更高。因此在2010年，CAC評估被納入美國心髒病學會（ACC)/美國心髒協會（AHA)指南，並具有Ila級地位（推薦有用/有效）。在中度風險無癥狀成人、40歲及以上糖尿病患者中，CAC檢測被認為是較合理的心血管（cardiovascular，CV)事件風險評估方法[28]。2012年歐洲心髒病學會頒發了一份類似的IIa類建議，並推薦CAC檢測用於中危無癥狀者的心血管事件風險評估[29]。
CAC陽性的預測能力又如何呢？研究者為風險預測定義了一些CACS的**閾值，範圍從極低風險到極高風險（CACS為0、1~99、100~399、400~999和>1000)，CACS>400的無癥狀個體與那些已確診冠心病患者具有相近的風險;而具有0種危險因素和CACS>300的個體心血管事件發生率是具有3種危險因素而CACS=0個體的3.5倍（10.9比3.1)[3。]。CAC已成為明顯優於常規危險因素預測能力的指標。Becker等已經證明CACS高於第75百分位數的人群心血管死亡和心肌梗死的發生率顯著高於CACS低於第75百分位數的患者[31]。而且，對4609名無癥狀受試者進行了3.1年的冠狀動脈CT隨訪，CAC的進展（定義為CACS大於30)和整體斑塊體積具有嚴重的不良後果[32]。
(二）冠狀動脈鈣化對急性冠脈綜合征的預測價值
是否CAC存在、程度越高或者進展就預示著更高的心血管風險，諸如高的急性冠脈綜合征（acute coronary sydrome，ACS)發病率？2003年Shemesh等[33]對149例患者的冠狀動脈形態釆用CT進行評估，結果顯示廣泛的鈣化是慢性穩定型心絞痛患者冠狀動脈的特征，而急性心肌梗死（AMI)通常發生在輕度鈣化或非鈣化的罪犯血管，這一結果引起心血管學界的關注，CAC的影響又變得撲朔迷離。隨著IVUS、OCT等檢測手段的豐富，人們對ACS過程中易損斑塊、斑塊破裂過程有了進一步的了解，研究發現，CAC更像是炎癥性動脈粥樣硬化斑塊慢性愈合過程的一部分或結果，CAC能夠使冠狀動脈粥樣硬化斑塊變得穩定。雖然CAC與冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩定性有關，但CAC不能預測將要破裂的斑塊。
Mizukoshi等[34]使用OCT對AMI、不穩定型心絞痛（UAP)、穩定型心絞痛（SAP)的CAC特征進行了評估，發現AMI組和UAP組的鈣含量、面積和鈣長度均明顯小於SAP組；且AMI組和UAP組每例患者的點狀鈣沉積明顯大於SAP組，分析認為斑塊破裂概率與點狀鈣沉積數呈正相關，與大面積鈣沉積數呈明顯負相關。在臨床事件中，一項前瞻性研究[35]對隨訪了68個月，在基線測量的受試者中極高CACS(CACS)1000，n=257)和高CACS(CACS為400~999，n=420)的冠心病危險因素和事件發生率進行比較，結果發現極高CACS的患者更可能出現心絞痛，但不太可能出現心肌梗死、心搏驟停或冠心病死亡。另一項前瞻性研究[36]也證實了這一觀察結果，該研究跟蹤了667例接受CT檢查的CAC患者，他們在（6.3±3.4)年的平均隨訪期間進行了年度評估。該研究表明，廣泛CAC者並不首先表現為急性冠脈事件，而是呈現出高水平的慢性冠心病相關事件。相反，**次急性冠心病相關事件主要發生在輕度和中度CAC的受試者身上。以上相關結果均提示CAC可能是穩定AS斑塊及愈合過程的一部分，高CACS患者不容易發生ACS。
以上均提示CACS*重要的臨床價值是早期亞臨床CAD的診斷，這有助於更恰當地選擇那些在未來的心血管事件中處於**風險的人，從而進行更有力的預防工作。CAC程度與冠狀動脈斑塊穩定性明確相關，影像學上片狀、塊狀鈣沉積提示斑塊穩定，ACS中斑塊破裂多發生於點狀鈣沉積及輕中度CAC者。CAC是否可能為穩定冠狀動脈易損斑塊提供治療思路，值得進一步深入研究。
五、冠狀動脈鈣化的干預
盡管CAC與心血管事件相關，但實際上，目前沒有明顯有效的藥物控制鈣化。針對獨立鈣化機制的特定藥物可能具有價值，特別是在血管鈣化的早期階段產生微鈣化和斑塊不穩定的情況下，可能對降低冠心病近期心血管事件發生率有所幫助。
作為冠心病治療基石的他汀類藥物，能夠明確改善AS斑塊的進展、總的冠心病預後，但對於CAC的改善情況如何，一直存在爭議。1998年《新英格蘭雜志》研究報道卩-羥基-P-甲戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑能夠改善患者CT檢測的CACS[37]。2006年歐洲愛丁堡大學104例隨機雙盲的試驗發現，阿托伐他汀能夠明顯降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)濃度及CRP等繫統炎癥因子，但對CAC無明顯作用[38]。2015年克裡夫蘭臨床研究中心總結8個中心的鈣化IVUS研究發現，高劑量他汀相對於低劑量他汀或者安慰劑而言，能夠明顯減緩斑塊的進展，但卻增加了CACS[39]。基礎研究認為他汀使斑塊變得致密鈣化，從而更穩定，不易破裂。然而，關於新型降脂藥物前蛋白轉化酶枯草杆菌蛋白酶kexin(PCSK)-9抑制劑對CAC作用的**研究發現，合用他汀後（1年)，PCSK-9抑制劑能夠減少他汀帶來的鈣化積分的升高（14.3%比29.7%)[40]。傳統的降脂藥物對鈣化的影響值得進一步研究。
以下為CAC通路中幾個重要的抑制因素，可能成為針對獨立鈣化機制的潛在治療靶