了得網醫學_現代毒理學（原書第三版）

編輯推薦

可作為大學高年級的毒理學入門教程，專門從事毒理學領域研究的研究生和教師，從事環境污染與健康效應研究的相關人員

內容簡介

毒理學是一門研究外源因素(包括化學因素、物理因素和生物因素)對生命體繫有毒作用的科學。通過研究各種外源因素對生物體的毒性反應、嚴重程度、發生頻率和毒性作用機制，對毒性作用進行定性和定量的評價，並預測其對人體和生態環境的危害，為安全閾值的確定和預控措施提供科學依據。《現代毒理學（原書第三版）》主要介紹了現代毒理學的基本概念、毒物分類、各種活體中毒過程、毒物作用機制與效應、各種器官毒性、毒理學的應用以及環境毒理學，並對毒理學的發展趨勢作了展望。

目錄
譯者序
前言
編寫人員
**部分緒論
第1章毒理學概論 3
1.1 定義和範疇，與其他學科的關繫及其發展歷程 3
1.1.1 定義和範疇 3
1.1.2 與其他學科的關繫 7
1.1.3 毒理學的主要發展歷程 8
1.2 劑量-效應關繫 9
1.3 毒性化合物的來源 10
1.3.1 暴露分類 10
1.3.2 使用分類 10
1.4 有毒物質在環境中的遷移 10
推薦閱讀文獻 11
第2章毒理學中的生物化學和分子生物學方法概論 12
2.1 引言 12
2.2 細胞培養技術 12
2.2.1 懸浮細胞培養 12
2.2.2 單層細胞培養 13
2.2.3 細胞培養的毒性效應指標 13
2.3 分子生物學技術 15
2.3.1 分子克隆技術 15
2.3.2 cDNA和基因組文庫 16
2.3.3 Northern和Southern雜交方法 16
2.3.4 聚合酶鏈反應(PCR) 17
2.3.5 基因表達調控的評價 17
2.4 免疫化學技術 17
推薦閱讀文獻 20
第3章毒物分析和質量保證原則 21
3.1 引言 21
3.2 分析實驗室的總體策略 21
3.2.1 標準操作程序 21
3.2.2 QA/QC手冊 22
3.2.3 程序手冊 22
3.2.4 分析方法文件 22
3.2.5 實驗室信息管理繫統(LIMS) 22
3.3 分析管理繫統 23
3.3.1 分析儀器校正 24
3.3.2 定量方法和技術 24
3.4 質量保證(QA)程序 24
3.5 質量控制(QC)程序 25
3.6 總結 25
推薦閱讀文獻 26
第二部分毒物的分類
第4章暴露分類，大氣、水體、土壤、室內及職業場所污染物 29
4.1 大氣污染物 29
4.1.1 發展歷程 29
4.1.2 大氣污染物的類型 30
4.1.3 大氣污染物的來源 31
4.1.4 幾種常見的大氣污染物 32
4.1.5 環境效應 35
4.2 水體和土壤污染物 36
4.2.1 水體和土壤污染物的來源 36
4.2.2 污染物舉例 37
4.3 職業性污染物 40
4.3.1 暴露水平的控制 40
4.3.2 暴露途徑 42
4.3.3 工業污染物舉例 42
推薦閱讀文獻 44
第5章毒物的分類：使用分類 45
5.1 引言 45
5.2 金屬 45
5.2.1 歷史 45
5.2.2 共有的毒性機制和作用位點 46
5.2.3 鉛 47
5.2.4 汞 48
5.2.5 鎘 48
5.2.6 鉻 49
5.2.7 砷 49
5.2.8 金屬中毒的治療 50
5.3 農藥(殺蟲劑) 50
5.3.1 引言 50
5.3.2 定義和術語 51
5.3.3 有機氯農藥 53
5.3.4 有機磷農藥 54
5.3.5 氨基甲酸酯類農藥 55
5.3.6 植物殺蟲劑 56
5.3.7 擬除蟲菊酯 56
5.3.8 新型殺蟲劑 57
5.3.9 除草劑 57
5.3.10 殺真菌劑 58
5.3.11 滅鼠劑 58
5.3.12 熏蒸劑 59
5.3.13 結論 59
5.4 食品添加劑和污染物 59
5.5 毒素 60
5.5.1 歷史 60
5.5.2 微生物毒素 61
5.5.3 真菌毒素 61
5.5.4 藻毒素 62
5.5.5 植物毒素 63
5.5.6 動物毒素 63
5.6 溶劑 64
5.7 治療藥物 65
5.8 濫用藥物 66
5.9 燃燒產物 67
5.10 化妝品 67
推薦閱讀文獻 68
第三部分活體中毒過程
第6章毒物的吸收與分布 71
6.1 簡介 71
6.2 細胞膜 72
6.3 運輸機制 74
6.3.1 被動擴散 74
6.3.2 載體調節的膜運輸 77
6.4 與擴散相關的物化特性 79
6.4.1 離子化 79
6.4.2 分配繫數 80
6.5 吸收路徑 81
6.5.1 吸收程度 81
6.5.2 消化道吸收 82
6.5.3 皮膚吸收 84
6.5.4 呼吸道滲透 86
6.6 毒物分布 89
6.6.1 物理化學性質與蛋白質結合 89
6.6.2 分布容積 95
6.7 毒物動力學 97
推薦閱讀文獻 101
第7章毒物代謝 102
7.1 引言 102
7.2 I 相反應 103
7.2.1 內質網、微粒體制備和單加氧化 104
7.2.2 依賴細胞色素P450的單加氧化酶繫統 104
7.2.3 含黃素單加氧化酶(FMO) 118
7.2.4 非微粒體氧化 120
7.2.5 環氧酶的共氧化 122
7.2.6 還原反應 123
7.2.7 水解 125
7.2.8 環氧化合物的水合 127
7.2.9 DDT脫氯化氫酶 127
7.3 II 相反應 128
7.3.1 葡(萄)糖苷酸綴合 128
7.3.2 葡萄糖苷綴合 130
7.3.3 硫酸酯綴合 130
7.3.4 甲基轉移酶 131
7.3.5 谷胱甘肽S-轉移酶(GST)和硫醇尿酸的形成 133
7.3.6 半胱氨酸綴合物β-裂解酶 136
7.3.7 酰化 136
7.3.8 磷酸酯綴合 139
推薦閱讀文獻 139
第8章活性代謝產物 140
8.1 引言 140
8.2 活化酶 141
8.3 活性代謝物的性質和穩定性 142
8.3.1 超短壽命的代謝物 143
8.3.2 短壽命的代謝物 143
8.3.3 較長壽命的代謝物 143
8.4 活性代謝物的命運 143
8.4.1 與細胞大分子的結合 143
8.4.2 脂質過氧化 143
8.4.3 捕獲和清除：谷胱甘肽的角色 144
8.5 影響活性代謝物毒性的因素 144
8.5.1 活化酶的水平 145
8.5.2 綴合酶的水平 145
8.5.3 輔助因子或綴合化學物質的水平 145
8.6 活化反應的例子 145
8.6.1 對硫磷 145
8.6.2 氯乙烯 146
8.6.3 甲醇 146
8.6.4 黃曲霉素B1 146
8.6.5 四氯化碳 147
8.6.6 乙酰氨基芴 147
8.6.7 苯並[a]芘 148
8.6.8 對乙酰氨基酚 149
8.6.9 蘇鐵素 150
8.7 發展趨勢 150
推薦閱讀文獻 151
第9章化學和生理因素對外源代謝的影響 152
9.1 引言 152
9.2 營養效應 152
9.2.1 蛋白質 152
9.2.2 糖類 153
9.2.3 脂類 153
9.2.4 微量營養素 153
9.2.5 饑餓和脫水 153
9.2.6 外源代謝的營養要求 154
9.3 生理效應 155
9.3.1 發育 155
9.3.2 性別差異 156
9.3.3 激素 159
9.3.4 懷孕 160
9.3.5 疾病 160
9.3.6 晝夜節律 161
9.4 比較毒理學與基因效應 161
9.4.1 分類學分組的變更 162
9.4.2 選擇性 169
9.4.3 遺傳差異 170
9.5 化學效應 172
9.5.1 抑制 173
9.5.2 誘導 178
9.5.3 兩階段效應：抑制和誘導 187
9.6 環境效應 187
9.7 總結和結論 188
推薦閱讀文獻 189
第10章毒物的消除 191
10.1 引言 191
10.2 運輸 193
10.3 腎消除 193
10.4 肝消除 195
10.4.1 腸-肝循環 196
10.4.2 膽小管的主動運輸 197
10.5 呼吸消除 197
10.6 結論 197
推薦閱讀文獻 198
第四部分毒性作用
第11章急性毒性 201
11.1 簡介 201
11.2 急性暴露和效應 201
11.3 劑量-效應關繫 203
11.4 非典型劑量？效應關繫 204
11.5 急性毒性機理 205
11.5.1 麻醉 205
11.5.2 乙酰膽堿酯酶的抑制 206
11.5.3 離子通道調節劑 207
11.5.4 細胞呼吸抑制劑 208
推薦閱讀文獻 209
第12章化學致癌作用 210
12.1 癌癥一般特性 210
12.2 人癌癥 213
12.2.1 人癌癥的誘因、發生和死亡率 213
12.2.2 已知的人致癌劑 217
12.2.3 人致癌劑的分類 220
12.3 具有致癌作用試劑的分類 222
12.3.1 DNA 損傷試劑 222
12.3.2 表觀遺傳試劑 223
12.4 化學致癌作用概況 224
12.5 化學致癌作用的啟動？促進模型 226
12.6 化學致癌物的代謝活化和DNA 加合物形成 227
12.7 致癌基因 229
12.7.1 原癌基因的突變活化 229
12.7.2 Ras致癌基因 230
12.8 腫瘤抑制基因 231
12.8.1 腫瘤抑制基因的失活 231
12.8.2 p53腫瘤抑制基因 232
12.9 致突變性的概況 232
12.10 用於致癌劑鋻定的致突變性檢驗的用途和局限性 233
推薦閱讀文獻 234
第13章致畸作用 235
13.1 引言 235
13.2 畸胎學原理 235
13.3 哺乳動物胚胎學總述 236
13.4 關鍵時期 238
13.5 歷史上的致畸劑 239
13.5.1 反應停 239
13.5.2 同維甲酸 240
13.5.3 乙烯雌酚 240
13.5.4 乙醇 240
13.5.5 “非化學”致畸劑 241
13.6 測試方案 241
13.6.1 FDA人用藥物的安全評估中的生殖研究指南 241
13.6.2 國際協調大會人用藥物注冊的技術要求(ICH-US FDA 1994) 242
13.6.3 替代測試方法 242
13.7 結論 242
推薦閱讀文獻 243
第五部分器官毒性
第14章肝髒毒理學 247
14.1 引言 247
14.1.1 肝的結構 247
14.1.2 肝的功能 247
14.2 肝髒的易感性 247
14.3 肝損害的類型 248
14.3.1 脂肪肝 248
14.3.2 壞死 249
14.3.3 凋亡 250
14.3.4 膽汁淤

在線試讀

**部分緒論
第1章毒理學概論
ERNEST HODGSON
1.1 定義和範疇，與其他學科的關繫及其發展歷程
1.1.1 定義和範疇
毒理學是研究有毒物質的一個科學分支，而有毒物質可定義為有意或無意暴露的任何對有生命的有機體產生有害影響的物質。按照慣例，毒理學也包括對由物理現像(如各種輻射和噪聲等)引起的有害影響的研究。然而在實踐中，這些簡單的定義仍蘊涵著眾多的復雜性，因此需要對什麼構成一個毒物和毒害效應的度量給出更為確切的含義。更為廣泛的毒理學定義諸如“研究有毒物質的發現、產生、性質、效應及其調控”雖然有更多的描述性，但仍然不能解決這些難題。毒性自身很少能被界定為一個單分子事件，而更多的是由一繫列事件組成，即由暴露開始，經過分布和代謝，以與細胞大分子(通常是DNA 或蛋白質)的相互作用和有毒終點的表達而結束的。排洩和修復或許可以緩解其後果。本書致力於描述和介紹這些復雜因素及其解決方案背後的科學問題，尤其是某些物質是“如何”和“為什麼”會干擾生物繫統機能並導致毒理效應的。總體而言，這些難題及其解決之道決定了毒理學的科學外延。
毒理學的研究可以從多個方面服務於社會，它不僅僅可以保護人類及其生存環境不受有毒物質的損害，還可以促進選擇性更高毒物(如抗癌藥、其他臨床用藥和農藥)的發展。
毒物是一個定量概念，幾乎所有的物質在一定劑量下都是有害的，而同時在更低的劑量下卻沒有毒性。在這兩個**之間存在一繫列可能的效應，即從不易察覺的、長時間的慢性毒性到立即見效的致死毒性。我們以氯乙烯為例來說明。它在高劑量下是強的肝髒毒物，在低劑量下是一種潛伏期長的致癌物；而在很低劑量下卻不表現任何毒性。臨床藥物則是更加典型的例子。雖然它們在某些劑量下有療效且非常有益，但它們也不是沒有毒副作用，在較高劑量下甚至會致死。阿司匹林(乙酰水楊酸)在推薦劑量下是一種相對安全的藥物，全世界有數百萬人在服用。與此同時，長時間服用阿司匹林可損害胃黏膜，而服用0.2~0.5 g/kg 的劑量即可致死。所報道的意外中毒死亡的兒童中約15%是由於攝取了水楊酸鹽，尤其是阿司匹林。
劑量的重要性可由一些必素更好地加以說明。在日常飲食中，維持適量的鐵、銅、鎂、鈷、錳和鋅等金屬是人體必需的，若水平太低則表現為缺乏，若水平太高則引起一定的毒害作用。對毒理學研究而言，劑量？效應關繫是其基礎。
毒物的定義還涉及定性的生物層面，這是因為一種化合物對一種或同一種屬的生物體有毒，而對其他的生物體可能相對無害。例如，對許多生物而言，四氯化碳具有很強的肝髒毒性，但它對雞卻是相對無害的。某些品繫的兔子可以喫顛茄而不會中毒，但其他品繫的兔子卻不然。一些化合物可能在某些情況下表現出毒性，而在其他情況下則無毒性；或者自身無毒性，但與其他化合物聯合使用後也許會引發毒性。亞甲基二氧苯基殺蟲劑增效劑(如胡椒基丁醚)單獨作用時對昆蟲和哺乳動物的毒性很低，但由於能抑制外源化學物代謝酶的活性，故能顯著增強其他物質的毒性。
化合物毒性的度量同樣很復雜。它們可能為急性或慢性毒性，不同器官可能產生不同的毒性，同時年齡、遺傳、性別、飲食、生理條件或有機體健康狀況的不同均有可能表現出不同的毒性。與實驗動物的近親繁殖不同，人類是遠親繁殖，所以表現出廣泛的遺傳變異，這是影響化合物對人類毒性的一個非常重要的因素。即使是*簡單的毒性測試，如LD50(在一定條件下，引起群體50%死亡所需的劑量)高度依賴於上述變量的控制程度。不同實驗室所測得的LD50之間有時存在較大的偏差。
人類和其他生物體可能通過不同的途徑暴露於毒性物質，如誤食、職業暴露、環境暴露、無意或有意(自殺或他殺)中毒。一種化合物的毒性可能會隨著進入有機體途徑的不同而發生改變，如消化道、肺或皮膚。實驗方法的不同(如注射)通常也會導致不同的實驗結果，因此，一種化合物經靜脈注射(IV)、腹腔注射(IP)、肌肉注射(IM)或皮下注射(SC)所獲得的毒性數據存在很大的差異。給藥途徑的不同可能會導致毒性差異高達10 倍。經暴露後，化合物在生物體內有多種可能的代謝途徑(解毒和活化)和多種可能的毒性終點(圖1.1)。
在定義毒理學的範疇時，必須考慮到各種不同的分支學科不是相互排斥而是相互依賴的。由於作用機理、毒物的使用和化學分類上的相互重疊，清楚地劃分同等重要程度的每一學科是不可能的。
正如毒理學詞典(Dictionary of Toxicology)(第二版，Hodgson 等，1998)所說明的，毒理學各個不同分支學科均有很多專業術語。然而，一些術語對毒理學尤為重要，詳見本書末的術語表。
1. 毒性作用模式
圖1.1 毒物在體內的歸宿和效應
這包括在器官、細胞和分子功能水平上對導致活體內產生毒性的所有過程的考慮，如吸收、分布、代謝、作用模式和排洩。現在毒性作用機理這個術語更為普遍地描述由暴露到毒性產生的一繫列過程中的某一重要的分子過程，例如，有機磷和氨基甲酸酯殺蟲劑的毒性作用中對乙酰膽堿酯酶的抑制。它們包括以下幾個方面的重要內容。
(1) 生物化學和分子毒理學主要關注生物化學和分子水平上的事件，包括外源物代謝酶、反應中間體的生成，外源物質或其代謝物與生物大分子的相互作用，代謝過程中的基因表達和作用模式以及毒性作用過程中的信號轉導通路。
(2) 行為毒理學研究毒物對動物和人類行為的影響，是完整動物神經功能*終的綜合體現。這涉及周邊和中央神經繫統以及由其他器官繫統(如內分泌腺)調節的效應。
(3) 營養毒理學研究日常飲食對毒性作用的影響及其相關作用機理。
(4) 致癌作用包括影響細胞生長即統稱為癌癥的化學、生物化學和分子過程。
(5) 致畸作用包括導致發育異常的化學、生物化學和分子過程。
(6) 致突變作用主要研究對遺傳物質的毒理作用及其對後代造成的影響。
(7) 器官毒理學主要從器官功能水平上來研究毒物的毒性，包括神經毒性肝毒性和腎毒性等。
2. 毒物及其毒性的測定
其主要研究內容涉及分析化學、生物測定和應用數學。研究目的是為回答某些重要問題提供方法學手段，例如，一種物質是否具有潛在毒性？其化學成分是什麼？其存在濃度是多少？如何對其毒性進行測定？產生這一毒性效應所需的*小劑量是多少？主要包括以下幾點內容。
(1) 分析毒理學是分析化學的一個分支學科，主要研究內容為有毒化學物質及其在生物和環境介質中代謝產物的定性及定量測定。
(2) 毒性測試是以活的生物體為研究對像，評價有毒物質的毒性作用。這包括從短期的基因毒性實驗(如Ames 實驗和細胞培養技術)到利用完整動物進行的急性毒性實驗和整個生命周期的慢性毒性實驗。雖然“生物檢測”這一術語的正確定義為利用活的生物體來定量某一特定毒物的存在濃度，但它經常用於描述所有的活體毒性實驗。
(3) 毒性病理學是病理學的一個分支學科，研究有毒物質作用後亞細胞、細胞、組織活器官的形態學變化。
(4) 結構-活性研究關注化合物的物理化學性質與其毒性之間的關繫，尤其是利用這些關繫可以預測化合物的毒性。
(5) 生物數學和統計學貫穿於毒理學的多個領域，利用它們可以進行數據分析、顯著性檢驗以及建立風險評價和預測模型之間的關繫式。
(6) 流行病學在毒理學中的應用具有十分重大的意義，因為它主要研究化學物質暴露與實際人群疾病而不是實驗模型之間的關繫。
3. 應用毒理學
這貫穿於毒理學的各個方面，包括新方法的建立或某些特定領域中新的選擇性毒物的早期應用等。
(1) 臨床毒理學主要診斷和治療中毒患者。
(2) 獸醫毒理學主要診斷和治療中毒的動物，尤其是那些家畜和寵物，但不包括野生動物。獸醫毒理學的研究領域還涉及有毒物質由肉、魚、乳和其他食品向人群中的傳播，以及照顧和治療一些實驗動物。
(3) 法醫毒理學主要研究法醫學相關的內容，包括臨床和其他樣品中有毒物質的檢測。
(4) 環境毒理學的研究內容包括有毒物質及其代謝或降解產物在環境和食物鏈中的遷移轉化，以及它們對生物個體和種群的影響。由於大量工業化學品的排放及其對生物體健康的潛在威脅，加之相關法律法規的相繼建立，環境毒理學這一領域得到了很好的發展。
(5) 工業毒理學是環境毒理學的一個特殊的研究領域，是研究工作環境與人體健康關繫的一門學科，是工業衛生學的一個重要組成部分。
4. 化學品使用分類
這包括開發新的具有商業用途的化學品的毒性研究。在部分使用分類上，至

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