主要譯者

1.盧煒：北京大學藥學院教授、博士生導師。曾任北京大學藥學院藥劑學繫主任，北京大學醫學部學術委員會委員，醫學部藥學學科評議組和臨床藥學評議組成員，藥學院學術委員會委員，北京大學治療藥物監測與臨床毒理中心學術委員會副主任，中國藥理學會數學藥理專業委員會副主任委員，藥學學報、中國藥學雜志等多家學術刊物的編委。主持或作為主要參加者參與多項guo家級大型課題。主持由輝瑞資助的北京大學定量藥理學培訓中心，為社會培養輸送從事藥物動力學研究的高級人纔。研究方向包括：①群體藥物動力學(PopPK)：PopPK在臨床藥學中的應用；新藥研發中PopPK的模型化與仿真；PK分析軟件/工具的研制； ②藥物動力學/藥效動力學(PK/PD)：基於機制的PK/PD；連續型與非連續型數據的PK/PD；響應曲面模型在藥物相互作用方面中的應用等。

2.周田彥：北京大學藥學院教授、博士生導師。目前主講北大醫學部本科生課程《生物藥劑學與藥物動力學》、研究生課程《高等藥物動力學》、清華大學八年制學生課程《藥代動力學和藥效動力學》。現任中國藥理學會定量藥理學專業委員會副主任委員，中國藥理學會藥物代謝專業委員會委員，北京藥理學會藥物代謝專業委員會副主任委員，藥學學報、中國臨床藥理學與治療學雜志編委。主持多項國家及北京市/*自然科學基金項目。研究方向包括：基於機制的藥物動力學/藥效動力學(PK/PD)；群體藥物動力學；藥物代謝酶誘導機理及功能。

第1章 定量藥理學的應用                                               1

1.1 概述                                                           1

1.2 稀疏數據分析的應用                                             2

1.3 定量藥理學的影響                                               4

1.4 臨床實例                                                       5

參考文獻                                                             7



第2章 群體模型的概念及術語                                           9

2.1 概述                                                           9

2.2 模型要素                                                       10

2.3 個體模型                                                       11

2.4 群體模型                                                       12

2.4.1 固定效應參數                                               12

2.4.2 隨機效應參數                                               13

2.5 個體間隨機變異(L1)模型                                     16

2.5.1 加和型變異                                                 17

2.5.2 比例型變異                                                 17

2.5.3 指數型變異                                                 18

2.5.4 針對個體間變異的來源進行建模                               18

2.6 觀測值中的隨機變異(L2)模型                                 19

2.6.1 加和型變異                                                 19

2.6.2 比例型變異                                                 20

2.6.3 混合型變異                                                 21

2.6.4 對數型誤差模型                                             23

2.6.5 RV表達式與預測濃度之間的關繫                             23

2.6.6 RV大小的意義                                             25

2.7 估算方法                                                       25

2.8 目標函數                                                       26

2.9 貝葉斯估計                                                     26

參考文獻                                                           26



第3章 NONMEM概述及NM-TRAN控制文件編輯                       27

3.1 概述                                                           27

3.2 NONMEM繫統的構成                                         27

3.3 一般規則                                                       29

3.4 控制文件的必需組件                                             30

3.4.1 $PROBLEM                                                30

3.4.2 $DATA                                                   31

3.4.3 $INPUT                                                  34

3.5 用NM-TRAN指定模型                                         34

3.5.1 為特定的PK模型調用PREDPP子程序                       34

3.5.2 在$PK模塊中指定模型                                     37

3.5.3 在$ERROR模塊中指定殘留變異                             43

3.5.4 使用$PRED模塊指定模型                                   47

3.6 以$THETA、$OMEGA和$SIGMA指定初始估算值               48

3.7 請求執行估算和相關選項                                         54

3.8 請求參數估算值的精度                                           59

3.9 控制輸出                                                       60

參考文獻                                                           62



第4章 數據集                                                       63

4.1 概述                                                           63

4.2 數據集的排列                                                   64

4.3 數據集中的變量                                                 67

4.3.1 TIME                                                     68

4.3.2 DATE                                                    68

4.3.3 ID                                                        69

4.3.4 DV                                                        70

4.3.5 MDV                                                      71

4.3.6 CMT                                                      71

4.3.7 EVID                                                      72

4.3.8 AMT                                                      73

4.3.9 RATE                                                    74

4.3.10 ADDL                                                    75

4.3.11 II                                                        76

4.3.12 SS                                                       77

4.4 靈活構建數據集以應用於各種替代模型                             77

4.5 事件記錄示例                                                   77

4.5.1 指定時間的可選方式                                         77

4.5.2 輸注和零級輸入                                             78

4.5.3 ADDL的使用                                             79

4.5.4 穩態法                                                     79

4.5.5 達穩態前後的樣本                                           80

4.5.6 穩態方案中的計劃外給藥                                     80

4.5.7 給藥間隔無規律的穩態給藥                                   81

4.5.8 多種給藥途徑                                               82

4.5.9 多重因變量數據的建模                                       82

4.5.10 用於$PRED的數據集                                     83

4.6 給藥和觀測之外的內容                                           83

4.6.1 其他數據項                                                 83

4.6.2 協變量隨時間的變化                                         85

4.6.3 標題行的引入                                               85

參考文獻                                                           86



第5章 模型構建的典型流程                                           87

5.1 概述                                                           87

5.2 分析計劃                                                       88

5.3 分析數據集的創建                                               89

5.4 數據集的質量控制                                               90

5.5 探索性數據分析                                                 91

5.5.1 EDA：群體描述                                           91

5.5.2 EDA：劑量相關的數據                                     94

5.5.3 EDA：濃度相關的數據                                     95

5.5.4 EDA：大數據集的注意事項                                 105

5.5.5 EDA：總結                                               107

5.6 基礎模型的構建