章致幻劑的化學和結構-活性關繫1

1.1引言1

1.2色胺類2

1.2.1環取代基3

1.2.2N-烷基化5

1.2.3側鏈烷基化6

1.3麥角林類8

1.3.1麥角酸衍生物的酰胺修飾9

1.3.2LSD的N(6)-烷基修飾12

1.4麥角林類作為“研究用化學品”12

1.5苯乙胺及其同類物12

1.5.1β-氧化苯丙胺13

1.5.2環取代14

1.5.3甲氧基模擬物——苯並呋喃和苯並吡喃類似物17

1.5.4α-烷基化側鏈的影響19

1.6苯乙胺“活性”構像的確定20

1.6.1N-苄基的影響22

1.6.2N-苄基苯乙胺的活性構像25

1.7受體-配體相互作用模型25

1.8結論26

參考文獻27



第二章致幻劑和血清素5-HT2A受體介導的信號轉導途徑34

2.1引言34

2.25-羥色胺和5-羥色胺受體研究史36

2.2.15-羥色胺36

2.2.25-HT受體37

2.35-HT2A受體的化學神經解剖學37

2.4致幻型和非致幻型5-HT2A受體激動劑39

2.5在5-HT2A受體上的偏好性激動42

2.6與5-HT2A受體激活相關的其他信號通路44

2.7mGlu2受體在致幻劑效應中的作用46

2.8展望49

參考文獻49



第三章致幻劑活性的影響57

3.1引言58

3.2致幻劑用於精神分裂癥研究藥理模型的建立58

3.2.15-HT能致幻劑58

3.2.2非競爭性NMDA受體拮抗劑60

3.3前額皮質60

3.4擬精神類藥物對PF活性的影響61

3.4.15-HT能致幻劑61

3.4.2非競爭性NMDA受體拮抗劑64

3.5丘腦皮質輸入的作用65

3.6大腦振蕩：與精神分裂癥有關68

3.7擬精神病藥對低頻皮質振蕩的影響69

3.8抗精神病藥物逆轉現像的機制72

3.9結束語74

參考文獻75



第四章致幻劑與谷氨酸能繫統的相互作用：通過皮質第Ⅴ層錐介導的容許網絡效應83

4.1引言84

4.2從5-HT2A受體誘導的EPSC和周期性神經活動到5-HT2A受體活化引起的顯著行為效應90

4.2.1甩頭反應（Head-Twitch Response，HTR）90

4.2.2利用5-CSRTT研究運動衝動93

4.2.3DRL 72-s操作行為：抗抑郁樣效應的行為篩查93

4.2.45-HT2A受體和mGluR2之間的異源復合物或功能的相互作用94

4.3mPFC中谷氨酸與5-HT2A受體相互作用的臨床相關性95

4.4結論98

參考文獻98



第五章致幻劑對基因表達的影響106

5.1引言106

5.2即早基因107

5.3IEG和5-HT2A受體表達：早期研究109

5.4致幻劑轉錄反應的組織鋻定：早期研究110

5.5後基因組時代IEG和5-HT2A受體表達111

5.6致幻劑、基因表達和細胞信號113

5.7致幻劑致皮質細胞群體反應的鋻定和表征115

5.8致幻劑的慢性作用116

5.9中樞神經繫統外致幻劑的效應117

5.10結論117

參考文獻118



第六章致幻劑對非條件行為的影響124

6.1引言124

6.2甩頭反應125

6.2.1麥角林類126

6.2.2苯基異丙胺類127

6.2.3苯乙胺類128

6.2.4色胺類129

6.2.5致幻劑甩頭反應的受體作用機制131

6.2.6利舒脲的作用133

6.2.7喹哌嗪的作用134

6.2.85-HT2A受體激活引起HTR的神經解剖學研究134

6.2.9HTR的信號轉導機制134

6.2.10谷氨酸能信號在HTR中的作用135

6.2.115-HT釋放劑和前體的作用135

6.3感覺運動門控136

6.3.1致幻劑對大鼠前脈衝抑制的影響137

6.3.2致幻劑對小鼠前脈衝抑制的影響139

6.3.3致幻劑對人類前脈衝抑制的影響139

6.4探索與探究行為139

6.4.1在大鼠中的作用140

6.4.2在小鼠中的作用143

6.5結論144

參考文獻145



第七章藥物辨別中的致幻劑158

7.1引言158

7.2致幻劑分類159

7.3藥物辨別實驗159

7.4藥物辨別方法學160

7.5經典致幻劑的臨床前藥物辨別164

7.6機制研究165

7.7假陽性166

7.8結構-活性關繫167

7.9藥物辨別的替代訓練方法168

7.10展望168

參考文獻169



第八章幻覺狀態下的現像、結構和動態表現173

8.1引言173

8.2致幻體驗的結構和基本維度176

8.3自我消融——一種動態過程178

8.4感官知覺181

8.4.1視覺181

8.4.2聽覺182

8.4.3觸覺183

8.4.4嗅覺和味覺183

8.4.5聯覺183

8.5情緒184

8.6認知184

8.7時間知覺186

8.8非藥理學預測187

8.8.1人口統計學變量187

8.8.2人格188

8.8.3情緒189

8.8.4預期189

8.8.5遺傳因素189

8.8.6物理環境190

8.8.7先前體驗191

8.9長期效應191

8.10ASC的生物學模型192

參考文獻193



第九章5-羥色胺能致幻劑誘發的視覺知覺改變200

9.1引言201

9.2現像學與心理學201

9.2.1視覺錯覺、扭曲和強化201

9.2.2意像與幻覺202

9.2.3視聽聯覺205

9.2.4在視覺體驗中的自主作用205

9.3神經精神藥理學機制205

9.3.1主要藥理學機制：5-HT2A受體激活205

9.3.2從5-HT2A受體激活到興奮增強206

9.3.3從興奮增加到產生視覺幻覺206

9.3.4早期低級視覺處理與後期高級視覺處理的失衡209

參考文獻212



第十章美洲色胺致幻劑與死籐水的神經科學220

10.1引言221

10.2美洲新大陸色胺類致幻劑的化學、植物學和民族藥理學222

10.2.1化學、植物學和藥理學222

10.2.2美洲新大陸色胺類致幻劑調查224

10.3死籐水的神經科學231

10.3.1核醫學方法231

10.3.2腦電活動的光譜分析232

10.3.3長期使用者大腦的結構改變232

10.3.4大腦振蕩的功能聯接234

10.3.5致幻劑對人類大腦影響的模型235

10.3.6結論237

參考文獻237



第十一章實驗性精神病研究與精神分裂癥——精神病理學方面的異同點241

11.1引言241

11.2精神病學實驗方法的起源242

11.3致幻劑主觀效應的分類243

11.4致幻劑誘導意識狀態改變的共同核心243

11.5給精神分裂癥患者服用致幻劑245

11.6精神病的精神病理學與致幻劑的作用之間的異同246

11.6.1自我體驗的變化246

11.6.2身體感受的改變和人格解體作為模型精神病中自我干擾的特例247

11.6.3時空經歷的改變247

11.6.4被動綜合征248

11.6.5自我迷失248

11.7致幻劑誘發精神病模型的六個關鍵功能248

11.8感知的變化250

11.9個體間和個體內部的差異250

11.10中毒和精神病的不同類型251

11.11結論251

參考文獻252



第十二章致幻劑引起的持久性知覺障礙研究進展以及對聲稱具有HPPD的受試者的探索性研究256

12.1引言257

12.1.1HPPD的定義257

12.1.2HPPD的兩個分型258

12.1.3流行病學259

12.1.4關於HPPD的數據與理論的綜述259

12.1.5HPPD的相關危險因素259

12.1.6HPPD的治療方案260

12.2材料和方法261

12.3結果263

12.4討論270

12.4.1研究的局限性271

12.4.2未來研究的建議272

參考文獻272



第十三章經典致幻劑的治療應用276

13.1引言277

13.2經典致幻劑對成癮的治療應用278

13.2.1LSD278

13.2.2二丙基色胺279

13.2.3賽洛西賓279

13.2.4麥司卡林和佩奧特堿280

13.2.5死籐水和對苯二甲酸二甲酯280

13.3經典致幻劑在改善死亡痛苦方面的應用280

13.3.1癌癥中精神障礙（抑郁、焦慮、適應障礙）和疼痛的患病率及影響280

13.3.2基於精神/生存的癌癥相關精神困擾干預281

13.3.3死亡與臨終的致幻治療史282

13.3.4Ⅱ期臨床試驗：LSD對危重癥相關焦慮的輔助心理治療283

13.3.5Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗：賽洛西賓對癌癥相關精神問題的輔助心理治療284

13.4使用經典致幻劑治療情緒和焦慮障礙284

13.5臨床相關效應的機制285

13.6安全性285

13.6.1醫學毒性286

13.6.2精神毒性286

13.7病例研究288

13.7.1賽洛西賓輔助治療酒精中毒288

13.7.2賽洛西賓輔助治療癌癥相關的心理和生存困擾289

13.8討論290

參考文獻291



第十四章經典致幻劑與神秘體驗：現像學與神經繫統的相關性299

14.1引言299

14.2什麼是神秘體驗300

14.3本土致幻劑的使用歷史303

14.4使用賽洛西賓神秘體驗的實驗證據304

14.5神秘體驗問卷調查308

14.6神秘體驗、經典致幻劑和治療干預311

14.7神秘體驗是否可以歸結為神經過程313

14.8研究神秘體驗神經關聯的工具——致幻劑和冥想314

14.9致幻劑、冥想、神秘體驗和默認模式網絡315

14.9.1內側默認模式網絡315

14.9.2橫向默認模式網絡318

14.10神秘體驗的神經模型319

14.11結論320

參考文獻321

原版前言

去體驗地獄或是如天使般翱翔，隻要服用少許致幻劑就可以實現。

——1956年3月30日,Humphry Osmond寫給Aldous Huxley的一封信中如此寫道。

十餘年以來，人們對致幻藥物的科學興趣成指數性增加。就在近幾年，對那些焦慮、抑郁和藥物濫用的患者進行小規模的臨床試驗表明，采用賽洛西賓（psilocybin）輔助治療可獲得積極的治療效果（Grob et al.2011；Bogenschutz et al.2015；CarhartHarris et al.2016a；Griffiths et al.2017；Johnson et al.2017；Ross et al.2016）。近年來也有采用麥角酸二乙酰胺（lysergic acid diethylamide，LSD）進行人體研究的報道（Gasser et al.2014,2015；Carhart-Harris et al.2016b；Liechti et al.2017；Kraehenmann et al.2017）。因此，我們相信，“致幻藥物研究主題”作為Springer出版的享有盛譽的《現代行為神經科學》（Current Topics in Behavioral Neurosciences,CTBN）叢書的一部分，現在已經到了出版該卷的合適時機了。該卷的目的是總結致幻藥物研究的進展。作為編者，我們將這一快速發展的、在廣度和深度上似乎不可能完全覆蓋當今致幻藥物研究進展的成果濃縮到一卷中，實際上很難縮小到合理範圍。我們選擇了範圍較為廣泛的主題，包括：在分子水平上發生的藥理相互作用，信號轉導途徑的變化，對單和神經網絡的影響，直至整個大腦水平和意識的變化。我們相信，本書選擇的14個綜述性章節可以提供關於致幻藥物的藥理學、神經生物學效應、主觀經驗和治療效果方面的研究進展。

這本書的編者代表了在致幻劑研究領域工作的三代科學家。我們中的位主編David E.Nichols從1969年開始該領域的研究工作，當時包括LSD、賽洛西賓等所有致幻劑相關的研究都受到質疑，研究項目受到了嚴格的法律限制，大部分資金來源枯竭，研究這些物質似乎成為了恥辱。Dave於1993成立了哈夫特研究所（Heffter Research Institute），以促進對致幻劑的合法的科學研究，賽洛西賓在人體臨床試驗中再次被廣泛研究的可能性似乎還是很遙遠。然而，在當時，出現了幾項令人鼓舞的進展。例如，在20世紀90年代初,Rick Strassman博士得到FDA（美國食品和藥物管理局）的許可，可以進行靜脈注射N,N-二甲基色胺（N,N-dimethyltryptamine,DMT）的研究工作，這使人體應用致幻藥物再次成為可能。關於DMT的研究成果於1994年發表（Strassman and Qualls 1994；Strassman et al.1994）。

本書的第二位主編Franz X.Vollenweider是獲得哈夫特研究所基金資助的早期科學家之一。當時，Franz是一位在人體從事致幻劑基礎研究的非常有前途的精神病學家。在哈夫特基金的支持下，Franz於1999年在蘇黎世大學精神病醫院創建了蘇黎世哈夫特研究中心，使得他能夠使用的神經生理學和成像技術研究致幻劑的作用和效果。他的開創性工作證明，致幻劑作為揭示大腦功能和意識的工具具有極高的價值（Geyer and Vollenweider 2008；Vollenweider and Kometer 2010）。

本書的第三位主編Adam L.Halberstadt是在21世紀初進入致幻劑研究領域的新一代成員，正趕上這一領域走向科學主流的時期。在加州大學聖地亞哥分校（University of California,San Diego,UCSD）由Mark Geyer博士領導的轉化行為神經科學研究小組中，Adam完成了其博士後工作，作為哈夫特研究中心的另一個創始成員,Adam擁有來自國家發展管理研究院（National Institute of Development Administration,NIDA）的獨立科研經費，目前正在運行自己的實驗室。

我們非常感謝所有的通訊作者及其合著者，他們付出了艱苦的勞動，如果沒有他們的幫助和專業知識，這卷書是不可能完成的。也要感謝Springer出版公司的員工們，感謝他們的耐心以及對本書出版過程的指導。我們還要感謝Mark Geyer、Bart Ellenbroek、Charles Marsden和Thomas Barnes同意在CTBN叢書中放入這一卷。

後，我們對本卷標題中使用的致幻劑（psychedelic）這個術語做出說明。盡管近這一領域出現快速發展，但是用於描述LSD、麥司卡林（mescaline）、賽洛西賓和相關物質的術語名稱仍然存在爭議。過去多年來，已經提出了許多名稱描述這類物質，包括妄想劑（delusinogenic）、宗教致幻劑（entheogen）、迷幻劑（hallucinogen）、錯覺原（illusinogenic）、錯覺劑（misperceptionogen）、神秘物質（mysticomimetic）、夢幻物質（oneirogen）、幻像劑（phanerothyme）、幻想劑（phantasticant）、致幻劑（psychedelic）、擬精神病劑（psychodysleptic）、心理分析劑（psycholytic）、心理障礙藥（psychotaraxic）、精神障礙藥（psychoticant）、擬精神病藥（psychotomimetic）、精神毒素（psychotoxin）和精神分裂物質（schizogen）等。令人沮喪的是，這些術語大多數都過度強調對藥物體驗的一個方面，是反映對這些物質感知效應的非中性術語。擬精神病藥（psychotomimetic）這個術語，由Gerard於1956年提出，是一個強調這些物質具有誘發精神病樣狀態作用的貶義詞。然而，這些物質的作用僅僅類似於精神分裂癥的某些癥狀。同樣,1979年由幾個著名的植物學家（Ruck et al.1979）提出宗教致幻劑（entheogen），這個術語也是一種局限於宗教內涵的狹隘術語，側重於關注這些物質所具有的神秘性或宗教性效應。在科學文獻中廣泛應用的術語是迷幻劑（hallucinogen），並且在許多國家都應用該術語來定義這類物質，然而，這也是一個誤稱。因為這些化合物很少引起真正的幻覺，通常不會影響現實測試。此外，廣泛的精神活性物質，包括大麻素、解離麻醉劑、抗膽堿藥和放心藥（entactogen），諸如3,4-亞甲基二氧甲基苯丙胺（3,4-methylendioxymethamphetamine,MDMA），也可以產生“致幻劑”效應。因此，LSD樣物質通常被稱為經典致幻劑或5-羥色胺能致幻劑，以將它們與其他藥物類別區分開來。

在1957年的紐約科學院（New York Academy of Sciences）會議上（Osmond 1957），精神病學專家Humphrey Osmond首次提出致幻劑（psychedelic）一詞。Osmond創造了這個術語（意思是“心智顯化”），以強調這些物質通過暴露潛在的精神狀態來促進心靈探索的功效。“致幻劑”一詞是為了避免帶負面含義而提出的，例如，許多醫學專業人士采用的“擬精神病藥（psychotomimetic）”就具有負面含義。在20世紀60年代至70年代，由於“致幻劑”這個術語可能反映出與反主流文化相關的貶義，因而這一叫法在當時並不被許多研究者認同。盡管致幻劑一詞在大眾文化中已廣泛使用了半個世紀以上，但是科學文獻中不再使用該名稱已經幾十年了。然而，這種狀況也隨著時間推移而變化。近，隨著將致幻劑一詞重新引入科學詞彙中，有關這些物質的研究又相繼開展起來。在過去的兩年中，一些權威科學期刊的論文中出現了有關致幻劑的研究，例如，《柳葉刀精神病學》（Lancet Psychiatry）、《神經精神藥理學》（Neuropsychopharmacology）、《藥理學評論》（Pharmacological Reviews）和《精神藥理學雜志》（Journal of Psychopharmacology）（CarhartHarris et al.2016a；Griffiths et al.2017；Ross et al.2016；Carhart-Harris and Goodwin 2017；Nichols 2016）。近，在烏索納研究所（Usona Institute）組織的會議上，很多著名的研究人員聚集在一起討論賽洛西賓的治療效果，人們提出應建立一個專門研究這些物質的專業性學會。與會者同意成立一個學會，一致決定將其命名為國際致幻劑研究學會（International Society for Research on Psychedelics）。總之，這一領域的研究人員已經達成共識，這些物質應該被稱為致幻藥物（psychedelic drugs），本卷由此而得名。



Adam L.Halberstadt（La Jolla,CA,USA）

David E.Nichols（Chapel Hill,NC,USA）

Franz X.Vollenweider（Zurich,Switzerland）

（李麗琴  翻譯  劉敏  審校）