中文版序言

前言

章消失的妻子

第二章遺傳的詛咒

第三章學習走路

第四章尋找阿爾茨海默病的基因

第五章晚發性阿爾茨海默病

第六章建立範式

第七章禮來制藥和小鼠

第八章無法抑制的抑制劑

第九章是毒還是藥—阿爾茨海默病疫苗

第十章禮來的三次“遠征”

第十一章道教和tau 蛋白小鼠

第十二章蘋果、牡蠣和小角色

第十三章3 型糖尿病

第十四章酮—腦的燃料

第十五章用胰島素治病

第十六章腦子裡的細菌

第十七章好好喫蔬菜（還有漿果）

第十八章血液、心髒和大腦

第十九章一個錯失的機會

第二十章範式轉換（？）

第二十一章充實的一生

後記

致謝

注釋

參考文獻

索引

章 消失的妻子

1864年，德國法蘭克福（Frankfurt）郊外建起了一座大宅。它仿照中世紀哥特式建築建成，有著巍峨的高塔、拱形的玄關和巨大的窗戶。以所有的建築學標準來說，它都是一座了不起的建築。但是，作為精神病與癲痫醫院的所在地，當它映襯在法蘭克福的陰霾天空之下，給人的感覺卻是壓抑多於壯美。當地人稱它為“瘋人堡”。

1901年鼕，一名當地女子蹣跚邁過這座堡壘的大門，她名叫奧古斯特·德特爾（Augeste Deter），51歲，身材高挑，棕色長發，看得出來年輕時是一位端莊的美人，現在也氣質依然，隻是深色的眼睛裡透露著困惑和無助。丈夫卡爾（Karl）站在她身邊。奧古斯特不知道自己身在何處，甚至不知道自己是誰。

奧古斯特生於德國卡賽爾（Kassel），家中連她一共有四個孩子。她父親年紀輕輕就病死了，死因可能是皮膚感染，母親也在64歲時死於肺炎。像那個年代普通工人階級家庭的女孩一樣，奧古斯特上了小學，畢業後工作賺了幾年薪水，然後就做了對當時的女子而言體面的事情：嫁人。23歲時，她與卡爾結為夫妻。婚後兩人移居法蘭克福，卡爾在當地找了一份鐵路辦事員的工作。在之後的28年裡，奧古斯特證明了自己是一位勤勞親切的妻子，她操持家務、照料丈夫，還養育了一個健康的女兒。

可是近些日子，奧古斯特卻仿佛變了個人似的，家務疏忽了，烹飪也搞砸了。她記性出了問題，還變得疑神疑鬼，總覺得別人要謀害她。她四處遊蕩，不打招呼就到鄰居家串門，惹得人家心裡不高興。她還懷疑起了卡爾，指責他與一名鄰居有染。

卡爾感到既丟臉又無助，帶奧古斯特去看了他們的家庭醫生。醫生注意到了奧古斯特的健忘、躁狂和失眠，診斷她得了麻痺性痴獃（general paresis）。這在當時是一種常見而可怕的疾病，會造成智力衰退、人格變化，並終導致死亡。它在今天被稱作神經性梅毒（neurosyphilis），是由腦和神經繫統內的細菌感染引起的。如今有了青霉素療法，它已經不再是一種絕癥。但是1901年青霉素尚未問世，人們對它的病因也還沒有清晰的認識。那位家庭醫生宣布奧古斯特已經無法治療，吩咐將她送入一家精神病院，也就是那座“瘋人堡”。

雖然名字駭人、外觀肅穆，“瘋人堡”裡面的氛圍卻頗令人振奮。這家醫院是在海因裡希·霍夫曼（Heinrich Hoffmann）的指導下建立的，對一些人來說，這位精神病學家更知名的成就是創作了流行童書《蓬蓬頭彼得》（Der Struwwelpeter）。醫院的運營體現了霍夫曼的信念，即精神病是一種真正的疾病。精神病人並非道德腐化、性格柔弱或是惡靈附體。同其他病人一樣，他們的痛苦也著有生理學的原因：他們的腦受了損傷，雖然這損傷較為隱蔽，不像傷殘的四肢或深深的傷口那樣顯眼。要說有什麼區別，那就是精神病人需要溫柔人道的護理，因為他們得的是毀滅性強的疾病。

遵照這一理念，這家醫院禁用約束衣，還盡量給予病人活動的自由。院內避免強制措施，隻在迫不得已時纔會使用隔離手段。作為代替，沐浴療法被廣泛使用。病人躺在浴缸裡，在溫水中一泡就是幾個小時甚至幾天，以幫助他們平撫情緒。醫院還鼓勵病人鍛煉身體、從事園藝、聽音樂。

然而，可憐的奧古斯特卻沒能好好享受這些康樂設施。她的困惑和煩躁程度太深。入院時，她已經記不得自己的名字和丈夫的名字，就連自己有丈夫這件事都不知道了。此前卡爾·德特爾還抱有一絲希望，但現在他終於意識到，相伴28年的妻子已經消失了。

就在同一年，醫院裡的另一個男人也失去了妻子。他是37歲的資深醫師愛羅斯·阿爾茨海默博士（Dr. Alois Alzheimer）。在外人眼裡，他是親切的同事、滿足的父親，育有三名子女。他熱心學術，在麻痺性痴獃（也就是奧古斯特被懷疑患上的病）領域是公認的專家。

1901年2月，愛羅斯相伴七年的妻子塞西莉（Cecilie）因不明疾病死亡。同奧古斯特和卡爾一樣，愛羅斯和塞西莉的婚姻也很幸福—隻是那一對終於精神病，這一對卻始於精神病。1892年，塞西莉的姓氏還是蓋森海默（Geisenheimer），她的丈夫奧托·蓋森海默（Otto Geisenheimer）是一名富商，患有麻痺性痴獃。那一年，奧托和塞西莉一起，帶著私人醫生到非洲北部探險。旅途中，奧托的病情突然惡化。他的私人醫生是愛羅斯·阿爾茨海默的朋友，當下拍電報向愛羅斯求助。

愛羅斯匆匆趕到阿爾及利亞與三人會合，雖然盡力做了治療，卻無力回天，奧托在一行人返回德國途中去世。之後的故事很像一部現代言情劇的情節：年輕的寡婦喜歡上了愛羅斯。更不尋常的是，後來是她向他求的婚。愛羅斯答應了，那次致命探險的兩年後，兩人結為夫妻。

除了給了愛羅斯三個孩子和一個家之外，塞西莉還帶來了一筆巨額財產，這是她從上一次婚姻得到的。愛羅斯·阿爾茨海默再也不必為生存而工作了。

但他仍在繼續工作，而且很勤奮。區別在於，財務自由讓他能更堅定地追求自己在醫學和科學上的志趣，他從少年時代開始就有這樣的志趣了。他出生在德國小鎮馬克特布賴特（Marktbreit），在當地上了小學，後來又去阿沙芬堡（Aschaffenburg）上了中學。年輕的愛羅斯在中學時代很優秀，對自然科學表現出了強烈興趣和傑出纔華。中學畢業後，他先後到柏林（Berlin）、維爾茨堡（Würzburg）和圖賓根（Tübingen）的大學研讀醫學，學習各個科目，尤其痴迷於其中兩門：精神病學和組織學（就是用顯微鏡研究細胞和組織的科目）。這兩門學科成了他後來和奧古斯特相遇的決定性因素。

奧古斯特來到“瘋人堡”時，愛羅斯已經在那工作了13年，起初是院內的實習醫師，後成了主任醫師。在醫院的日常工作中，這位阿爾茨海默大夫喜歡和病人談話，這既是為了和病人拉近關繫，也是為了觀察他們的癥狀。奧古斯特入院後的第二天，他在喫午飯的時候和她做了首次面談。那天中午的菜是花椰菜和豬肉。

愛羅斯：你喫的什麼呀？

奧古斯特（一邊嚼著豬肉）：菠菜！

愛羅斯：我問的是你現在在喫什麼？

奧古斯特：先喫了土豆，又喫了辣根。

難怪這可憐的婦人不會做飯，也難怪她的丈夫要抱怨了。她現在連蔬菜和肉都分不清了。有趣的是，這一點百年來並無多大變化。直到今天，婦女在廚房中喪失烹飪能力—比如忘記了她以前是怎麼做蘋果派的—仍常常是先讓丈夫和孩子感到擔心的跡像。

接下去的幾天、幾個月和幾年裡，阿爾茨海默大夫和同事持續對奧古斯特開展檢查。他們詳盡記錄了她在醫院裡如何打發時間、如何與其他病人交流，又如何回應醫生的治療。我們差一點就看不到這些記錄了，因為奧古斯特的病歷在1910年前後遺失了，找了很多年也沒找到。後純粹是運氣好，這份病歷在1995年重見天日了，之前它一直埋沒在法蘭克福大學精神病診所的檔案裡。

那隻藍色的卡紙文件袋仍然完好無損，裡面裝著奧古斯特·德特爾的幾張相片（其中的一張見圖1.1），以及她努力簽下的名字。還有幾頁是阿爾茨海默醫生的手寫記錄，用的是一種現已不再使用的德文字體，其中詳盡記載了他的這名病人入院後初五天裡的行為。另外幾頁由他的兩位同事所寫，描述了病人之後的病情變化。

在這些文件中，我們看到了奧古斯特的一幅幅快照，它們跨越了四年的時間，從初入院一直到她後在醫院逝世。她弄不清時間和方位，無法說出完整的句子，不能讀寫，就連自己的名字也拼不出來。她記得丈夫和女兒的名字，但說不出他們的具體情況。她產生了幻覺，對其他病人態度粗暴，還會對給她做檢查的醫生拳打腳踢。她又是尖叫又是慟哭，漫無目的地遊來蕩去，還有人聽到她呼喊著求上帝垂憐。

奧古斯特的病情使愛羅斯·阿爾茨海默既困惑又好奇。雖然當時人們已經公認高齡會導致精神衰退（mental deterioration），即所謂的“老年期痴獃”（senile dementia），但奧古斯特纔51歲，根本還不算老，況且她的癥狀顯然比老年期痴獃患者更加嚴重和暴力。另一個診斷結果是麻痺性痴獃，奧古斯特的家庭醫生就懷疑她得了這種病，這倒是可以解釋她年紀不大這一事實，因為麻痺性痴獃的發病與年齡無關。但如果真是麻痺性痴獃素又對不上號。雖然奧古斯特表現出了麻痺性痴獃中常見的精神損傷，卻仍缺乏其他顯著的癥狀：她的瞳孔對光線有正常反應，她的步伐並不紊亂，膝跳反射也很正常。

就在阿爾茨海默醫生為診斷犯難時，奧古斯特的病情繼續惡化。在後的日子裡，她“像胚胎似的蜷縮在床上，大小便失禁，可憐極了”。1906年4月，她死了。尸檢後，醫生在她的病歷中記錄下了死因，包括褥瘡造成的血液感染、小腦血管硬化、腦積液、腦萎縮、肺炎和腎炎。

做尸檢的並不是阿爾茨海默醫生本人。這時他已經不在“瘋人堡”。他於三年前離開法蘭克福前往慕尼黑（Munich），到新建成的皇家精神病診所，去為著名精神病學家埃米爾·克雷珀林（Emil Kraepelin）工作了。新東家許諾他有大量機會開展神經病理學和顯微鏡學研究。

克雷珀林後來在回憶錄中寫道，愛羅斯·阿爾茨海默對這間慕尼黑診所的開業起到了關鍵作用。阿爾茨海默“十分盡責，不知疲倦地”協助他，“有著無可撼動的忠誠和可靠”。

因為有錢，所以阿爾茨海默同意無償在診所工作。克雷珀林回憶說：“阿爾茨海默來為診所服務是不領工資的，這既是因為我沒有職位可以給他，也是因為他希望能自由支配時間。”就這樣，阿爾茨海默成了一名不支薪的“科學助理”，他為診所建立了解剖實驗室，還出錢為實驗室購置物資設備並支付其他職員的工資。他幫忙布置診所裡的每一處陳設，平息各方衝突，並參與監督醫療服務。

在為新工作忙碌的同時，阿爾茨海默並沒有忘記奧古斯特。“瘋人堡”的老同事一直在向他報告奧古斯特的近況，在奧古斯特逝世後也立即通知了他。他們甚至安排人將奧古斯特的檔案和腦寄給了阿爾茨海默，好讓他在慕尼黑的實驗室裡用顯微鏡開展徹底的檢查。

阿爾茨海默在顯微鏡下的發現後來創造了歷史。他發現奧古斯特腦中有不同程度的崩解，它們似乎是被從自身內部長出的原纖維（fibrils）摧毀了。有裡可以看到一根或幾根原纖維，更嚴重的情形是原纖維結成了粗大的纖維束。在受損嚴重的區域徹底崩解，隻能從留下的一大團纏結的原纖維推斷出那裡以前。除了原纖維，阿爾茨海默還發現有大量微小的斑塊（plaques）堆積物散布之間。這些堆積物由一種未知物質構成，可以被清楚地觀察到。

有學者稱，阿爾茨海默是醫學史上首次發現原纖維的人。但其實，比他更早的時候就有報告指出過老年期痴獃患者腦中有原纖維，雖然這樣的報告隻有零星幾篇。斑塊同樣不是新發現。大約20年前，就有報告提到它們在老年期痴獃患者腦中出現。不過，在同一個病人腦中觀察到這兩種物質，並且這個病人還不是老人，這的確是了不起的發現。

這次尸檢的結果，連同在“瘋人堡”裡對奧古斯特的臨床觀察，使阿爾茨海默確信她患上了某種獨特的疾病，它不是老年期痴獃，不是當時已知的任何精神疾病。不過他還不準備宣布自己發現了一種全新的疾病，隻是稱其為“大腦皮層的一種特殊疾病”。他用這個名稱寫了一篇論文描述奧古斯特的病況，一年後發表在了《精神病學及精神—法醫學普通雜志》（General Journal for Psychiatry and Psychic-forensic Medicine）上。

將這種疾病命名為“阿爾茨海默病”的任務，後來落到了他在慕尼黑診所的上司埃米爾·克雷珀林肩上。

埃米爾·克雷珀林在現代精神病學史上是一位舉足輕重的人物，有人認為他是現代精神病學的創始人之一。他編的課本《精神病學及神經科學基礎》（Foundations of Psychiatry and Neuroscience）很暢銷，一共出了九版。這本書為精神病的分類做出了重大貢獻。他的研究讓混沌復雜的精神疾病變得有條理了起來，繫統性的診斷、研究和治療這纔變得可能。

大約就在阿爾茨海默發表論文介紹奧古斯特時，克雷珀林正開始為第七版課本做修訂。在1910年出的第八版課本中，他不打招呼也不做鋪墊、輕描淡寫地舉出了一種新的疾病，並徑直稱之為“阿爾茨海默病”。在這個條目下，克雷珀林詳述了這種疾病的臨床癥狀，依據的正是阿爾茨海默的觀察：

發病後幾年，病人在智力上逐漸逆行，記憶衰退，思維貧乏，頭腦混沌不清。他們再也找不到路，也認不出人，並開始丟棄自己的物品。接著病人會出現某種躁動，他們喋喋不休，喃喃自語，時而放歌，時而大笑，他們跑來跑去，浪費時間，這裡揉揉，那裡撥撥，弄得一身邋遢……病人聽不懂任何要求也看不懂任何手勢，認不出東西也看不懂圖像，無法完成任何有條理的任務……

在所有癥狀中，語言上的混亂程度深。病人仍能說出意思明白的單詞或單句，卻又常常陷入無意義的胡言亂語……

終病人會徹底陷入沉默，隻在情緒激動時纔會說出可以理解的詞語或一串意義不明的音節。書寫能力則已完全喪失。與此同時，病人的精神極度恍惚。聽見外人對他說話，病人或許會望向對方，間或露出微笑，但已無法理解對方的言語和面部表情，也不再認識自己的親屬。隻有在遭到直接的身體干預時，病人纔會報以惱怒的姿態和匆忙發出的含糊音節……此處描寫的終狀態可能會非常緩慢地繼續惡化，也可能在許多年中維持不變。我觀察的幾個病例後來都是死於合並癥。

列出這些臨床癥狀之後，克雷珀林又在下一段介紹了腦解剖的結果廣泛死亡，出現大量斑塊及原纖維。克雷珀林坦言，這些解剖結果與老年期痴獃患者的解剖結果有著部分的相同之處，但是他也強調，阿爾茨海默病的患者要年輕得多，且癥狀格外嚴重。他後寫道：“在這些病例中，我們至少可以假設病人所患的是一種早老性痴獃，甚至可以更進一步，認為這是一種與年齡關繫不大的特殊疾病過程。”

因為克雷珀林的權威意見，阿爾茨海默病誕生了。大家常常直接稱之為“阿爾茨海默”（Alzheimer’s），或用它的首字母縮寫AD。（這恰好也是它的個病人奧古斯特·德特爾的姓名首字母縮寫。這算是巧合，還是命運使然？）